干細胞治療卵巢早衰（POF）是一種新興的治療方法，近年來在臨床前和臨床研究中顯示出一定的潛力。卵巢早衰是指女性在40歲之前卵巢功能衰退的現(xiàn)象，常表現(xiàn)為低雌激素水平和高促性腺激素水平，嚴重影響患者的生理和心理健康。干細胞治療可以有效遏制卵巢進一步早衰，保護卵巢，重塑卵巢結(jié)構(gòu)，恢復(fù)卵巢功能，有效改善患者癥狀。這也讓干細胞療法成為了治療卵巢早衰的研究熱點！
什么是卵巢早衰
卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF）是指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能減退或衰竭的現(xiàn)象。這種情況通常表現(xiàn)為閉經(jīng)、促卵泡生成素（FSH）水平升高以及雌激素水平降低。卵巢早衰不僅影響女性的生育能力，還可能導(dǎo)致一系列長期健康問題，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和更年期癥狀等。
干細胞研究的快速發(fā)展為其在受損或患病組織的再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用提供了堅實的基礎(chǔ)。干細胞療法最近已從臨床前試驗過渡到針對一系列無法??治愈的疾病的早期臨床試驗。人類羊膜上皮細胞(hAEC) 在廢棄的羊膜中大量存在，保留了其干細胞特性。
值得注意的是，hAEC沒有致瘤潛力和低免疫原性，因為它們不表達主要組織相容性蛋白HLA-DR或共刺激因子CD80、CD86和CD40，并且當免疫學(xué)上不匹配的人類羊膜移植到志愿者的皮下時不會發(fā)生急性排斥反應(yīng)。因此，我們進行了一項單組1期臨床試驗，以評估同種異體hAEC在治療POF方面的安全性和有效性。
生殖指標顯著改善！干細胞療法幫助卵巢早衰患者“奪回”生育能力！
2024年7月30日，上海國際和平婦幼保健醫(yī)院在國際期刊《eClinicalMedicine》上發(fā)布了一篇《人羊膜上皮干細胞經(jīng)卵巢動脈移植治療卵巢早衰患者的安全性和有效性:單臂1期臨床試驗》的研究成果。
目的
評估同種異體人羊膜上皮干細胞在治療POF方面的安全性和有效性。
研究設(shè)計
2020 年 12 月 30 日至 2022 年 1 月 31 日期間，共篩選出 40 名患者，其中 36 名最終入選試驗。四名患者因潛在疾病被排除在外，包括甲狀腺功能減退、肝功能減退和子宮內(nèi)膜息肉。因此，36 名 POF 患者成功接受了 hAECT。然而，一名患者在接受 hAECT 后失訪。她發(fā)現(xiàn)參加隨訪不方便，拒絕在當?shù)蒯t(yī)院接受進一步隨訪。該患者隨后被排除在安全性和有效性分析之外。我們遵守《綜合試驗報告標準》（CONSORT）聲明來報告臨床試驗。
共篩選了 40 名個體。35 名患者入組，接受 hAECT 治療，并完成為期 5 個月的隨訪。這 35 名患者被納入最終分析。注：V-1，hAECT 治療后一個月；V-2，hAECT 治療后三個月；V-3，hAECT 治療后五個月。
方法
共有 35 名患者通過卵巢動脈接受了 6 × 10 7 個hAEC，并于 2020 年 12 月 30 日至 2022 年 1 月 31 日完成了為期 5 個月的隨訪。在 hAEC 治療后的不同時間間隔進行隨訪評估，包括治療后一個月（、三個月和五個月。主要終點是不良事件 (AE) 發(fā)生率和臨床顯著的實驗室異常。次要終點包括對經(jīng)陰道超聲結(jié)果、性激素水平、更年期生活質(zhì)量 (MENQOL) 問卷以及生殖指標的評估。
結(jié)果
通過卵巢動脈精確輸注 hAEC（圖2 a-d）
所有參與者的 hAECT 手術(shù)均成功實施，所示的典型血管造影圖像證實了這一點。平均手術(shù)持續(xù)時間為 53.4 分鐘。絕大多數(shù)的患者在 hAECT 后 24 小時內(nèi)出院。其余兩名患者出院延遲，晚了一到兩天，主要原因是發(fā)燒或盆腔痛等癥狀。患者整體狀況良好，沒有報告任何不適，隨后出院。
a.圖表顯示了通過卵巢動脈輸注 hAEC 的過程。b –d.血管造影過程中的代表性卵巢動脈。白色箭頭指向主導(dǎo)管，紅色箭頭指向微導(dǎo)管。卵巢供血動脈分支已通過微導(dǎo)管輸注 hAEC。
hAECT對 V-1、V-2和V-3時全POF患者的影響（圖3 a-m）
- 觀察結(jié)果顯示，?在 hAECT 之后， V-1和 V-3的子宮內(nèi)膜厚度顯著增加（圖 3a）。
- 在 V-1 中觀察到左側(cè)卵巢顯著增大（圖 3b）。
- 然而，與所有受試者的 V-1 到 V-3 相比，右側(cè)卵巢體積和總 AFC 沒有顯著變化（圖3c 和 d）。
- FSH 濃度呈下降趨勢，在 V-3時觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異（圖 3e ）。
- 在 V-1和 V-3接受 hAECT 治療后，E2 濃度顯著增加（圖3g）。
- 35 名受試者的 LH 和 AMH 水平從基線到 hAECT 后五個月沒有表現(xiàn)出顯著變化（圖 3f和 h）。
- 對 hAECT 對更年期癥狀影響的評估顯示，與基線相比，hAECT 后 V-1、V-2和 V-3總體 MENQOL 評分顯著下降（圖 3i）。
- 此外，?與基線相比，在一個月的隨訪中觀察到較低的社會心理癥狀（V-1）（圖 3?k）。
- 與 hAECT 前相比，hAECT 后 V-1、V-2和 V-3的身體癥狀顯著緩解（圖 3?l）。?
- 與基線相比，V-2和 V-3的性領(lǐng)域有顯著改善（圖 3?m）
a –d。子宮內(nèi)膜厚度、雙側(cè)卵巢體積和總 AFC 的變化。e –h。性激素濃度（FSH、LH、E2 和 AMH）的變化。I –m。MENQOL總分和血管舒縮、生理、社會心理和性項目等四個領(lǐng)域分數(shù)的變化。
注：V-0 代表 hAECT 前的基線；V-1、V-2 和 V-3 代表 hAECT 后一個月、三個月和五個月。數(shù)據(jù)代表平均值 ± SEM，并與基線進行配對檢驗。
反應(yīng)組V-0至V-3接受hAECT后卵巢功能的變化（圖4 a-m）
- 反應(yīng)組在 hAECT 后表現(xiàn)出子宮內(nèi)膜厚度增厚、左側(cè)卵巢體積增大、FSH 水平降低、E2 和 AMH 水平升高。具體而言，與基線相比，反應(yīng)組的 V-1、V-2和 V-3時子宮內(nèi)膜明顯增厚（圖 4a）。
- hAECT 后 V-1 時觀察到左卵巢體積增大（圖 4b）
- 但這兩組之間右側(cè)卵巢體積和總 AFC 沒有顯著變化（圖 4c和 d）。
- 治療組 V-1 期平均 FSH 水平從 70.4 降至 38.3，V-1 期 和 V-3 期差異顯著 (圖 4?e)。
- 與治療組子宮內(nèi)膜厚度增厚相一致，結(jié)果還顯示 V-1 期 和 V-3 期 的 E2 水平顯著升高 (圖 4?g)。
- 此外，治療組 V-1 期的 AMH 水平也存在顯著差異(圖 4?h)。
- 根據(jù)反應(yīng)組患者的 MENQOL 評分，與基線 (圖 4 i ) 相比，反應(yīng)組在 V-1 、V-2 和 V-3時的總項目數(shù)顯著減少。
- 與基線相比，反應(yīng)者的 V-1時血管舒縮癥狀顯著減少 (圖 4?j)。
- 社會心理癥狀沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著緩解 (圖4?k)。?
- 與 hAECT 前 相比，hAECT 后V-1和 V-2 反應(yīng)組的身體癥狀評分顯著下降 (圖 4 l)。
- hAECT 對 V-2和 V-3反應(yīng)組的性功能障礙有顯著改善作用 (圖 4m)。
a –d。子宮內(nèi)膜厚度、雙側(cè)卵巢體積和總 AFC 的變化。e –h。性激素水平波動（FSH、LH、E2 和 AMH）。i –m。MENQOL總體評分和四個領(lǐng)域（包括血管舒縮、生理、社會心理和性項目）的評分。
注意：V-0 代表 hAECT 前基線；V-1、V-2 和 V-3 代表 hAECT 后一個月、三個月和五個月。數(shù)據(jù)代表平均值 ± SEM，并與基線進行配對檢驗。
安全性評估
hAECT 的給藥被發(fā)現(xiàn)非常安全，沒有與該操作相關(guān)的嚴重不良事件 (SAE) 實例。共報告了 16 起不良事件 (AE)，35名參與者中，有 7 名在移植后在穿刺部位出現(xiàn)血腫。這些血腫是最常見的 AE，在 hAECT 后三天內(nèi)出現(xiàn)并自行消退。股動脈穿刺后穿刺部位的血管并發(fā)癥很常見。研究報告稱，在血管造影或血管內(nèi)介入治療中血腫的發(fā)生率通常不高于 17%。
在本研究中，觀察到 20.00% 的參與者在 hAECT 后在穿刺部位出現(xiàn)血腫。血腫的發(fā)生可能主要與穿刺有關(guān)，并且有可能與細胞治療或 POF 疾病本身有關(guān)，值得進一步驗證。
討論
我們試驗的主要目標已經(jīng)實現(xiàn)，因為我們沒有觀察到任何嚴重不良事件或與心臟、肺、凝血、肝臟和腎臟功能相關(guān)的臨床或生化指標的顯著異常。此外，在 hAECT 手術(shù)期間或隨后的隨訪期間均未觀察到感染并發(fā)癥或腫瘤發(fā)展的情況。雖然報告了一些其他不良事件，例如 hAECT 后的血腫、盆腔痛、發(fā)燒、過敏反應(yīng)和肝功能檢查異常，但這些事件都是輕微的、暫時的，最終會自行解決。
我們確實觀察到 POF 患者在 hAECT 后子宮內(nèi)膜厚度、激素水平、卵巢大小和更年期癥狀有顯著改善。且反應(yīng)組的變化更為明顯。結(jié)果顯示，與 E2 相關(guān)結(jié)果相關(guān)的改善更為顯著，如 E2、FSH、子宮內(nèi)膜厚度、更年期癥狀等。這些改善可能與 hAEC 歸巢和遷移至卵巢并分化為顆粒細胞的機制以及 hAEC 的免疫調(diào)節(jié)功能和生長因子分泌特性有關(guān)。與任何具有預(yù)先定義的嚴格納入和排除標準的臨床試驗一樣，其普遍性具有一定的局限性。然而，本研究的參與者來自日常臨床實踐中的患者，這個納入隊列具有代表性。
這是第一項針對 POI/POF 治療后的絕經(jīng)后癥狀和生活質(zhì)量的研究，結(jié)果顯示 hAECT 顯著改善了患者的生活質(zhì)量。POF 患者通常因 E2 水平低而出現(xiàn)更年期癥狀，這會嚴重影響她們的生活質(zhì)量。此外，13 名患者 在接受 hAECT 治療后五個月以上能夠停止 HRT，這表明 hAECT 恢復(fù)了部分卵巢功能并改善了她們的生活質(zhì)量。
結(jié)論
卵巢動脈 hAECT 是一種潛在的卵巢功能衰退患者的新治療途徑，已被證明對治療 POF 患者安全、耐受性良好且暫時有效。hAECT 結(jié)果的預(yù)測因素包括基礎(chǔ)血漿 AMH 水平和閉經(jīng)持續(xù)時間。有必要對 hAEC 進行進一步的隨機對照試驗，并進行更長的隨訪期和更大的樣本量。
參考資料：
Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trial，Weng, Lichun，Wei, Liutong，Zhang, Qiuwan，Sun, Taotao，Kuang, Xiaojun，Huang, Qin，Cao, Yunyun，Liu, Xiaoyi，Wang, Qian，Guo, Ying，Sun, Junyan，Wang, Lulu，Tang, Haihong，Yang, Haiou，Chen, Qian，Zhang, Jian，Wang, Bingshun，Qian, Zhaoxia，Lai, Dongmei，2024/08/01，doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102744
10.1016/j.eclinm.2024.102744，eClinicalMedicine免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。
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