近日，《Frontiers in?Neurology》醫(yī)學(xué)雜志，報(bào)道了一篇《長(zhǎng)期、重復(fù)靜脈注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病患者：病例報(bào)告》的文章，報(bào)告結(jié)果表明患者可以安全地耐受長(zhǎng)期、多次輸注自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，沒有任何嚴(yán)重的不良事件。同時(shí)自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法可有效改善PD等進(jìn)行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的體驗(yàn)。該研究結(jié)果是由美國(guó)希望生物科學(xué)公司與UTHealth麥戈文醫(yī)學(xué)院共同進(jìn)行得到的。

帕金森病患者長(zhǎng)期、重復(fù)靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞的病例報(bào)告

什么是帕金森病

帕金森病 (PD) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元優(yōu)先喪失，并涉及整個(gè)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多種其他細(xì)胞類型。

PD是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退行性疾病，影響2-3%≥65歲的人口。

PD的發(fā)病機(jī)制涉及進(jìn)行性多巴胺能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致基底節(jié)直接運(yùn)動(dòng)通路的刺激喪失和間接運(yùn)動(dòng)通路的抑制喪失。

目前，帕金森病無法治愈，但患者通常適合接受基于藥物的治療，在某些情況下還需要接受神經(jīng)外科干預(yù)，例如深部腦刺激 (DBS) 。在眾多可用藥物中，非麥角多巴胺激動(dòng)劑以及左旋多巴/卡比多巴組合通常是一線治療。然而，使用左旋多巴-卡比多巴治療時(shí)，疾病進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象，導(dǎo)致“開啟”期間活動(dòng)能力改善，但“關(guān)閉”期間運(yùn)動(dòng)功能受損。

由于效果有限，并且許多可用的帕金森病藥物都有副作用，替代療法一直在研究中。由于間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)、旁分泌和多向分化能力，目前正在臨床試驗(yàn)中評(píng)估其治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的效果。

具體而言，MSC分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，例如膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子，可防止多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生凋亡并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法的臨床前研究也證明可以預(yù)防產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的變性。然而，其他研究報(bào)道間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)帕金森病治療的效果相互矛盾，需要進(jìn)一步研究。

在本病例報(bào)告中，我們?cè)噲D證明多次輸注自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在改善帕金森病女性的體征、癥狀和整體生活質(zhì)量方面的耐受性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的案例展示

在此，我們介紹了一名77歲的女性病例，她于2004年被診斷出患有帕金森病，17年來一直患有嚴(yán)重的神經(jīng)退行性惡化。

最初是左手震顫，后來發(fā)展為齒輪僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩、舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥、肌張力障礙、軀干搖擺、頭部震顫和運(yùn)動(dòng)障礙。她過去的病史顯示出其他幾種神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼疾病，包括：脊柱后凸、奎文肌腱炎、遠(yuǎn)端神經(jīng)病、不寧腿綜合癥和失眠，以及肋骨和LS脊柱骨折史。她的手術(shù)史包括全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、扁桃體切除術(shù)和眼部美容手術(shù)。

在用盡大量失敗藥物后，該患者沒有太多可用的恢復(fù)性治療選擇。這僅夠幫助她行走；她仍然經(jīng)常跌倒、嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙和反復(fù)發(fā)作的凍結(jié)。她會(huì)從她坐的椅子上滑下來，無法在床上翻身，姿勢(shì)非常彎腰，需要內(nèi)部護(hù)理人員的幫助。在用盡大量失敗藥物后，該患者沒有太多可用的恢復(fù)性治療選擇。

2019年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一項(xiàng)擴(kuò)大準(zhǔn)入方案，為該P(yáng)D患者靜脈注射8次自體HB-adMSC治療。該患者對(duì)治療反應(yīng)良好，沒有安全問題，因此我們繼續(xù)她的治療，2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另一組12個(gè)月一次的輸注。輸注治療產(chǎn)生了與患者帕金森癥狀顯著改善相關(guān)的積極結(jié)果。在完成20次輸注治療后，F(xiàn)DA于2021年1月批準(zhǔn)了患者方案中的另外6次輸注，繼續(xù)以相同劑量進(jìn)行，但間隔時(shí)間從每4周一次改為每8周一次（圖1A ）。在大約2.5年的時(shí)間里，患者總共接受了26次輸注。

所有26次輸注的第4代培養(yǎng)圖像。圖像是用Leica倒置顯微鏡以50倍放大倍數(shù)拍攝的。

治療和結(jié)果

接受前10次輸注后，她的姿勢(shì)明顯改善，運(yùn)動(dòng)障礙或僵直現(xiàn)象減少，并且沒有顫抖。此外，她的步態(tài)正常，獨(dú)立進(jìn)行日常生活活動(dòng) (ADL) 的能力也全面提高?？紤]到她在接受干預(yù)前癥狀的嚴(yán)重程度，這些改善非常顯著。在接受MSC輸注之前，她正在服用高劑量的各種藥物，并且需要24小時(shí)的住家護(hù)理人員。

然而，在HB-adMSC干預(yù)后，我們觀察到她的PD癥狀顯著改善，生活質(zhì)量也大大提高。此外，在12次輸注后出現(xiàn)顯著改善后，她停用了Ambien，她的神經(jīng)科醫(yī)生也停用了Sinemet，Azilect和Comtan以及Rytary降低25%。她還開始準(zhǔn)備飯菜和做其他家務(wù)，不再需要護(hù)理人員的幫助。為了評(píng)估HB-adMSC治療的有效性，采用了多種評(píng)估方法，包括UPDRS評(píng)分、神經(jīng)生活質(zhì)量評(píng)估和FDG-PET神經(jīng)免疫成像。

帕金森病統(tǒng)一評(píng)分

UPDRS評(píng)估工具用于評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)功能。具體而言，UPDRS評(píng)估中評(píng)估的參數(shù)為 (1) 日常生活活動(dòng)（UPDRS第II部分）、(2) 運(yùn)動(dòng)檢查（UPDRS第III部分）和 (3) 治療并發(fā)癥（UPDRS第IV部分）。

與基線相比，患者在這些領(lǐng)域中的每一個(gè)方面都表現(xiàn)出顯著改善——治療后，患者的UPDRS第II部分、每項(xiàng)日常生活活動(dòng)均表現(xiàn)出顯著改善（圖2A，左）。此外，UPDRS第二部分的總分也顯示出顯著的提高（分?jǐn)?shù)從18提高到4）（圖2A， 正確的）。

同樣，運(yùn)動(dòng)檢查UPDRS第III部分評(píng)分方面也出現(xiàn)了一些改善，最顯著的變化是患者的僵硬（圖2B，左）。她的運(yùn)動(dòng)癥狀得到了全面改善，包括休息時(shí)顫抖、手部運(yùn)動(dòng)、腿部敏捷性、步態(tài)以及身體運(yùn)動(dòng)遲緩和運(yùn)動(dòng)功能減退（UPDRS第 III部分總分從14分提高到2分）（圖2B）。此外，在HB-adMSC治療后，患者的致殘性運(yùn)動(dòng)障礙不再嚴(yán)重；UPDRSIV總分從7分提高到0分（圖2C）。

(A)日常生活活動(dòng)（第二部分）：所有測(cè)量參數(shù)均有改善，其中“翻床和調(diào)整床單”以及“震顫”（左）觀察到顯著改善，總體改善總分（右）；

(B)運(yùn)動(dòng)檢查（第三部分）：僅8次HB-adMSC治療輸注后，“僵硬”就有了重大改善。其他表現(xiàn)出改善的運(yùn)動(dòng)癥狀包括“面部表情”、“休息時(shí)顫抖”、“手部動(dòng)作”、“腿部敏捷性”、“步態(tài)”和“身體運(yùn)動(dòng)遲緩和運(yùn)動(dòng)功能減退”（左），總分顯著改善（正確的）; 

（C)治療的并發(fā)癥（第四部分）：觀察到患者的“疼痛性運(yùn)動(dòng)障礙”（左）顯著改善，總分總體改善（右）。

成像：氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描

眾所周知，帕金森病相關(guān)模式 (PDRP) 可以通過FDG-PET進(jìn)行識(shí)別，勾勒出代謝低下的大腦區(qū)域（頂枕葉和前運(yùn)動(dòng)皮層）以及正?；虼x亢進(jìn)的其他區(qū)域（小腦、腦橋、丘腦、和豆?fàn)詈耍?，與疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)展和治療反應(yīng)相關(guān)（13-15）。對(duì)于該患者，完成了3次FDG-PET掃描，以區(qū)分PDRP型模式中代謝活躍的大腦區(qū)域和代謝不活躍的區(qū)域。

在頂枕皮層，基線代謝率相對(duì)較低（SUVR=1.08），F(xiàn)U1時(shí)代謝率上升（SUVR=1.15），F(xiàn)U2時(shí)代謝率下降（SUVR=1.04），圖3A（左）。圖3A（右）中以頂枕皮層部分為中心的十字光標(biāo)在基線時(shí)顯示出相對(duì)較低的代謝率（SUVR=1.18），在FU1時(shí)上升（SUVR=1.26），隨后在FU2時(shí)下降（SUVR=1.15）。

如圖3B（左）所示，SUVR 值從基線時(shí)的1.33降至FU1時(shí)的1.29，隨后又升至FU2時(shí)的1.41。右側(cè)丘腦也觀察到類似的結(jié)果。圖3B（中）中以小腦蚓部為中心的交叉線顯示，SUVR值從基線（SUVR=1.27）到FU1（SUVR=1.29）的變化極小，隨后在FU2增加（SUVR=1.47）。

同樣，圖3B（右側(cè)）中的十字光標(biāo)（以左側(cè)小腦半球的一個(gè)方面為中心）顯示，SUVR值從基線（SUVR=1.24）降低到FU1（SUVR=1.13），隨后在FU2增加（SUVR=1.22）。在整個(gè)左側(cè)小腦半球和右側(cè)小腦半球的不同位置也觀察到類似的變化。

神經(jīng)病學(xué)生活質(zhì)量評(píng)估

神經(jīng)生活質(zhì)量調(diào)查用于評(píng)估多維方面，包括身體、心理和社會(huì)福祉。評(píng)估的幾個(gè)方面都取得了進(jìn)步。例如，患者的認(rèn)知功能以及她對(duì)社會(huì)角色和活動(dòng)的滿意度以及保持社會(huì)承諾都有輕微改善。她履行工作職責(zé)的能力也有所提高，焦慮原始評(píng)分有所改善（治療后從23分提高到19分），疲勞感也有所改善。此外，上肢和下肢功能的評(píng)估也顯示得分略有改善（與UPDRS第II部分和第III部分相關(guān)）。然而，評(píng)估中的其他幾個(gè)參數(shù)保持穩(wěn)定，沒有改善或惡化的跡象。

實(shí)驗(yàn)室評(píng)估

在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）、綜合代謝檢查（CMP）和凝血檢查（CP）的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室測(cè)量，以評(píng)估治療的安全性。與基線相比，實(shí)驗(yàn)室值沒有顯示任何異常變化。此外，沒有報(bào)告與治療相關(guān)的不良事件或任何嚴(yán)重不良事件。

討論

目前，帕金森病還沒有完全恢復(fù)性的治療方法。現(xiàn)有帕金森病療法的長(zhǎng)期療效存在爭(zhēng)議，這為間充質(zhì)干細(xì)胞治療鋪平了道路。從機(jī)制上講，MSC分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而具有防止多巴胺能神經(jīng)元凋亡并通過釋放成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等刺激神經(jīng)發(fā)生的潛力。還有證據(jù)表明MSC可能在限制多巴胺能神經(jīng)元的退化中發(fā)揮作用。

在此病例報(bào)告中，多次輸注HB-adMSC使患者的PD癥狀得到顯著改善，UPRDS評(píng)分也證明了這一點(diǎn)，該評(píng)分也與FDG-PET掃描中看到的改善相關(guān)。

Shigematsu等人的另一項(xiàng)研究與本報(bào)告的結(jié)果一致還證明，在三名PD患者中多次輸注脂肪源性MSC可以改善臨床評(píng)分 (UPDRS)。然而，臨床評(píng)分結(jié)果的改善并未通過任何影像學(xué)或任何其他臨床評(píng)估進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。對(duì)于這位患者來說，除了身體上的諸多改善之外，她在生活質(zhì)量方面也經(jīng)歷了一些積極的變化。然而，應(yīng)該指出的是，改善更為明顯，并且在輸注#20之前保持穩(wěn)定，輸注#21-26周圍的一些UPDRS分?jǐn)?shù)略有惡化。

結(jié)論

總體而言，自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法可有效改善帕金森病等進(jìn)行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的體驗(yàn)。每月自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞輸注具有良好的治療效果，特別是在帕金森病癥狀水平上。治療后患者的運(yùn)動(dòng)障礙減少，震顫明顯改善，并恢復(fù)了顯著的獨(dú)立能力。這些結(jié)果與她在服藥期間的經(jīng)歷形成了鮮明的對(duì)比，在此期間她的大多數(shù)日常生活活動(dòng)都需要幫助。

此外，患者對(duì)自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法的耐受性良好。鑒于帕金森病的進(jìn)行性、慢性性質(zhì)，應(yīng)使用自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行更多研究以證實(shí)本研究的結(jié)果。

參考資料：Vij R, Prossin A, Tripathy M, Kim H, Park H, Cheng T, Lotfi D and Chang D (2023) Long-term, repeated doses of intravenous autologous mesenchymal stem cells for a patient with Parkinson’s disease: a case report. Front. Neurol. 14:1257080. doi: 10.3389/fneur.2023.1257080

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