膝骨關(guān)節(jié)炎 (KOA) 是一種使人衰弱的退行性關(guān)節(jié)疾病，困擾著數(shù)百萬(wàn)患者。許多研究評(píng)估了來(lái)自不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 對(duì)KOA治療的療效，但直接比較很少且不一致。此外，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析 (NMA) 結(jié)論需要更新，而MSCs治療的安全性仍然存在爭(zhēng)議。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎中的療效和安全性如何？16項(xiàng)研究、1005名患者分析結(jié)果

近日，南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院在國(guó)際期刊雜志《Experimental Gerontology》發(fā)表了一篇關(guān)于不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的療效和安全性綜述。

綜述強(qiáng)調(diào)了：

• AD-MSC在緩解疼痛方面表現(xiàn)出前景，但存在安全隱患。UC-MSC可有效改善膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療效果。
• 首次間接比較不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中的安全性。
• 包括最新文獻(xiàn)在內(nèi)，本研究間接比較了不同來(lái)源的MSC在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中的療效。
• 強(qiáng)調(diào)間充質(zhì)干細(xì)胞的并發(fā)癥和安全性。這對(duì)未來(lái)的治療至關(guān)重要。

什么是骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)炎，截至2020年，全球約有6.5億40 歲及以上的患者患有骨關(guān)節(jié)炎，每年患病率為每10,000人203人。膝關(guān)節(jié)OA不僅會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，還會(huì)導(dǎo)致身體功能惡化和殘疾風(fēng)險(xiǎn)增加。在加拿大，僅關(guān)節(jié)炎每年造成的損失就約為240億美元，預(yù)計(jì)到2031年將激增至每年490億美元，而在美國(guó)，每年的損失將達(dá)到1400億美元。

目前的治療策略包括改變生活方式（如運(yùn)動(dòng)、控制體重和戒煙）和關(guān)節(jié)內(nèi)注射以改善癥狀。這些包括皮質(zhì)類固醇、透明質(zhì)酸 (HA)、富血小板血漿 (PRP) 和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。

基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法已在許多臨床前和臨床研究中用于治療膝關(guān)節(jié)OA（KOA）。MSC可以來(lái)自多種組織，包括骨髓、脂肪組織和臍帶。由于MSCs具有強(qiáng)大的增殖能力、強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性、顯著的安全應(yīng)用、軟骨細(xì)胞分化、倫理可接受性、易于分離和存在于各種組織中等優(yōu)點(diǎn)，因此成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的首選。

最近，人們嘗試整合來(lái)自多個(gè)來(lái)源的關(guān)于KOA療效和安全性的研究結(jié)果，但產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。此外，相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析 (NMA)需要更新。因此，我們的目標(biāo)是將這些分析結(jié)合起來(lái)，找出最有效的KOA治療方法，并評(píng)估來(lái)自不同來(lái)源的MSCs的安全性，為臨床決策奠定基礎(chǔ)。

比較不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者中的療效和安全性的方法

我們進(jìn)行了系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述，以確定比較KOA患者不同MSC來(lái)源的RCT和隊(duì)列研究。

納入的文獻(xiàn)包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 和隊(duì)列研究，比較了KOA患者中不同來(lái)源的MSCs治療。NMA內(nèi)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括接受單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs（例如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC)、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSC) 或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC)）和一次關(guān)節(jié)內(nèi)注射安慰劑的參與者。

研究特點(diǎn)：首先，從各類數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)中識(shí)別并提取了2383篇文章。其中，排除重復(fù)后剩下1590篇文章。這1590篇研究進(jìn)一步經(jīng)過(guò)標(biāo)題和摘要篩選。隨后，對(duì)304篇研究進(jìn)行全文審查。其中，根據(jù)預(yù)定的排除標(biāo)準(zhǔn)排除了288篇研究。最終，NMA納入了16項(xiàng)研究，涉及1005名患者，所有受試者的平均年齡為58.49歲，男性受試者平均占34.79%（圖1）。

療效指標(biāo)：包括視覺(jué)模擬量表 (VAS) 評(píng)分、簡(jiǎn)明36表 (SF-36量表) 評(píng)分、國(guó)際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(huì)膝關(guān)節(jié)評(píng)估表 (IKDC主觀評(píng)分)、膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分 (KOOS) 以及西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)OA (WOMAC) 指數(shù)的綜合。

• VAS評(píng)分是廣泛用于評(píng)估單維疼痛強(qiáng)度的工具，而IKDC主觀評(píng)分評(píng)估膝關(guān)節(jié)功能，KOOS提供了更全面的評(píng)估，包括動(dòng)態(tài)活動(dòng)能力和生活質(zhì)量的具體方面，而SF-36量表則提供了對(duì)身體健康的全面評(píng)估。

安全性指標(biāo)：包括不良事件 (AE) 的發(fā)生率，最短隨訪時(shí)間為6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)包括收到其他外科治療、病例報(bào)告、會(huì)議摘要、評(píng)論、動(dòng)物試驗(yàn)、不可比擬的研究以及樣本量不足或不充分的研究（每組少于8名受試者）。

不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者中的療效和安全性的結(jié)果

VAS評(píng)分：表S2列出了報(bào)告VAS評(píng)分的研究數(shù)據(jù)摘錄。共有10項(xiàng)研究，473名參與者。圖3A展示了所分析的四種干預(yù)措施的后續(xù)網(wǎng)絡(luò)圖。其中，與安慰劑相比，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善了VAS評(píng)分（圖4A）。脂肪-間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)VAS評(píng)分最有效的概率為P=85.3（圖5A）。臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)VAS評(píng)分的治療效果排名第二。

（A）VAS評(píng)分。（B）WOMAC 評(píng)分。（C）SF-36量表。（D）IKDC主觀評(píng)分。（E）KOOS。（F）不良事件。節(jié)點(diǎn)的大小表示每次治療的患者數(shù)量。邊的粗細(xì)表示兩種干預(yù)措施之間的貢獻(xiàn)研究數(shù)量。

（A）VAS評(píng)分。（B）WOMAC評(píng)分。（C）SF-36量表。（D）IKDC主觀評(píng)分。（E）KOOS。（F）不良事件。

（A）VAS評(píng)分。（B）WOMAC評(píng)分。（C）SF-36量表。（D）IKDC主觀評(píng)分。（E）KOOS。（F）不良事件。

WOMAC評(píng)分：表S2顯示了從報(bào)告WOMAC評(píng)分的研究中提取的數(shù)據(jù)?？偣灿?項(xiàng)研究，共646名參與者。針對(duì)所分析的四種干預(yù)措施顯示了后續(xù)網(wǎng)絡(luò)圖（圖3B）。其中，與安慰劑相比，使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可顯著改善WOMAC評(píng)分（圖4B）。

UC-MSCs作為WOMAC評(píng)分最佳治療方法的概率為P=91.4（圖5B）。AD-MSCs也顯示出作為最佳治療方法的概率與第二名相同，概率為52.9%。

SF-36量表：表S2顯示了從報(bào)告SF-36量表的研究中提取的數(shù)據(jù)?？偣灿?項(xiàng)研究，共有400名參與者。針對(duì)所分析的四種干預(yù)措施顯示了后續(xù)網(wǎng)絡(luò)圖（圖3C）。其中，AD-MSC以P=70.5的概率被評(píng)為SF-36量表的最佳治療方法（圖5C）。BM-MSC排名第二，概率為P=46。重要的是，UC-MSC和BM-MSC的治療效果沒(méi)有顯著差異（圖4C）。

國(guó)際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(huì)膝關(guān)節(jié)評(píng)估表 (IKDC主觀評(píng)分)：報(bào)告IKDC主觀評(píng)分的研究數(shù)據(jù)提取可在表S2中找到?？偣灿?項(xiàng)研究，共有565名參與者。顯示了總共四種分析干預(yù)措施的后續(xù)網(wǎng)絡(luò)圖（圖3D）。其中，與安慰劑相比，AD-MSC治療顯著改善了IKDC主觀評(píng)分（圖4D）。AD-MSC成為IKDC主觀評(píng)分的最佳治療方法，概率為P=88.0（圖5D）。UC-MSC還證明成為最佳治療方法的概率等于第二種，概率為P=61.2。

膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分 (KOOS)：報(bào)告IKDC主觀評(píng)分的研究數(shù)據(jù)提取可在表S2中找到?？偣灿?項(xiàng)研究，共有565名參與者。顯示了總共四種分析干預(yù)措施的后續(xù)網(wǎng)絡(luò)圖（圖3D）。其中，與安慰劑相比，AD-MSC治療顯著改善了IKDC主觀評(píng)分（圖4D）。AD-MSC成為IKDC主觀評(píng)分的最佳治療方法，概率為P=88.0（圖5D）。UC-MSC還證明成為最佳治療方法的概率等于第二種，概率為P=61.2。

不良事件：表S2顯示了從報(bào)告AE的研究中提取的數(shù)據(jù)。總共有5項(xiàng)研究，共有371名參與者。為所分析的三種干預(yù)措施提供了后續(xù)網(wǎng)絡(luò)圖（圖3F）。其中，與AD-MSC相比，安慰劑治療顯著改善了AE（圖4F）。安慰劑被確定為對(duì)AE最有效的治療方法，概率為P=74.9，而AD-MSC對(duì)AE的影響最不利，概率為P=13.3（圖5F）。

綜述結(jié)果

NMA納入了16項(xiàng)RCTS，報(bào)告了1005名參與者。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSCs) 是最有效的治療方法，在視覺(jué)模擬量表 (VAS)、簡(jiǎn)表36 (SF-36 量表)、國(guó)際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(huì)膝關(guān)節(jié)評(píng)估量表 (IKDC主觀評(píng)分) 和膝關(guān)節(jié)損傷和OA結(jié)果評(píng)分 (KOOS) 方面均顯示出顯著改善。與安慰劑相比，AD-MSCs導(dǎo)致VAS評(píng)分和IKDC主觀評(píng)分顯著降低。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs) 在西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)OA (WOMAC) 中表現(xiàn)出顯著改善。與安慰劑相比，UC-MSCs的WOMAC評(píng)分更高，排名第一。與MSCs相比，安慰劑成為更安全的選擇，與HA治療相關(guān)的AE顯著減少。發(fā)現(xiàn)AD-MSCs對(duì)AE的影響最小，概率為P=13.3。

本研究提供了增強(qiáng)與來(lái)自不同來(lái)源的MSCs相關(guān)的功能評(píng)分和疼痛指標(biāo)的選項(xiàng)，特別強(qiáng)調(diào)了來(lái)自不同來(lái)源的MSCs的安全性方面。旨在緩解疼痛的患者可以選擇AD-MSCs注射，但必須警惕AE的可能性。對(duì)于尋求增強(qiáng)膝關(guān)節(jié)功能的患者，可以考慮UC-MSCs注射。

結(jié)論

這項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明，與傳統(tǒng)治療相比，間充質(zhì)干細(xì)胞可以緩膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛并提高各種膝關(guān)節(jié)評(píng)分。

在我們的研究中，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者VAS評(píng)分、SF-36量表、IKDC主觀評(píng)分和KOOS的最有效治療方法。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞成為提高膝骨關(guān)節(jié)炎患者WOMAC評(píng)分的首選。值得注意的是，與安慰劑相比，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的AE發(fā)生率明顯較高。

參考資料：Xiaofu Tang, Haiqiang Huang, Liang Hao,Decadal analysis of efficacy and safety profiles of mesenchymal stem cells from varied sources in knee osteoarthritis patients: A systematic review and network meta-analysis,Experimental Gerontology,Volume 192,2024,

112460,ISSN 0531-5565,https://doi.org/10.1016/j.exger.2024.112460.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0531556524001025)

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