導(dǎo)語：近年來研究人員發(fā)現(xiàn)了1型糖尿病的新型治療方法：干細(xì)胞治療。尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞以其獨特的生物學(xué)特性，在糖尿病治療中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。間充質(zhì)干細(xì)胞通過重建胰島功能、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)β細(xì)胞再生以及改善胰島素抵抗等多種機制，為糖尿病患者帶來了新的希望和治療手段。

什么是1型糖尿病

1型糖尿病（Diabetes Mellitus，簡稱DM）是一種常見的慢性代謝性疾病，其主要特征是高血糖水平。糖尿病的病因復(fù)雜，涉及胰島素分泌不足、胰島素抵抗以及胰島細(xì)胞功能障礙等多種因素。我國糖尿病患病率已達(dá)12.8%，我國有超1.4億人患糖尿病。糖尿病是一種代謝性疾病，專家提示，包括兒童、青年人在內(nèi)的任何年齡都可能得糖尿病。

糖尿病常見的治療方法有：胰島素治療、飲食管理、藥物治療、運動療法和干細(xì)胞療法。其中傳統(tǒng)藥物治療糖尿病會帶來一系列的副作用，例如胃腸道不適、食欲不振、肝臟發(fā)炎、低血糖、過敏性皮膚反應(yīng)、肌肉酸痛等等。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過分化為胰島β細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、旁分泌效應(yīng)以及改善胰島基因表達(dá)等多種機制，為1型糖尿病的治療提供了新的思路和方法。

本文將介紹間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的療效和安全性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病療效和安全性如何？

《新診斷的 1 型糖尿病患者的間充質(zhì)干細(xì)胞移植：一項 I/II 期隨機安慰劑對照臨床試驗》

2022年6月20日，伊朗魯瓦揚干細(xì)胞生物學(xué)和技術(shù)研究所在國際期刊《Stem Cell Research and Therapy》上發(fā)布了一篇《新診斷的 1 型糖尿病患者的間充質(zhì)干細(xì)胞移植：一項 I/II 期隨機安慰劑對照臨床試驗》的實驗結(jié)果。

本文通過一項 I/II 期臨床研究來說明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療1型糖尿病上的療效和安全性。

目的：本研究評估了靜脈注射自體骨髓衍生間充質(zhì)干細(xì)胞對新診斷的1型糖尿病患者的安全性和有效性。

方法：在獲得知情同意后，符合研究標(biāo)準(zhǔn)的 21 名患者入組，并隨機分配接受間充質(zhì)干細(xì)胞或安慰劑。實驗組的每個患者接受兩劑間充質(zhì)干細(xì)胞，并在移植后接受至少一年的隨訪。

有效性評估：

低血糖

• 安慰劑組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞移植組的 I 級和 II 級低血糖發(fā)作次數(shù)以及總低血糖事件次數(shù)明顯較低。（圖 1a）

• 與晚期移植間充質(zhì)干細(xì)胞相比，早期移植間充質(zhì)干細(xì)胞顯著減少了 II 級低血糖事件的數(shù)量。（圖 1b）

圖1

低血糖發(fā)生率（每位患者每年的事件數(shù)）a 間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植與安慰劑，b早期移植與晚期移植

I 級：< 正常下限 (LLN) – 55 mg/dL；

II 級：< 55–40 mg/dL；

III 級：< 40–30 mg/dL；

IV 級：< 30 mg/dL，危及生命的后果，癲癇發(fā)作；

V 級：死亡。誤差線代表標(biāo)準(zhǔn)差。

代謝指數(shù)

• 間充質(zhì)干細(xì)胞組和安慰劑組之間的 FBS 和 2hpp 沒有顯著差異。（圖2 a、b）

• 間充質(zhì)干細(xì)胞移植后 12 個月顯著降低了 HbA1c 的百分比。第 9 個月時 HbA1c 的平均變化相當(dāng)大（圖?2c）

• 兩組之間的 C 肽水平平均差異顯示出較高但不顯著的變化，有利于間充質(zhì)干細(xì)胞移植（圖?2d）

• 然而，盡管 6 個月的隨訪顯示 EI 有所減少，但在 12 個月的隨訪中略有增加（圖2e）

• 接受間充質(zhì)干細(xì)胞的患者在 12 個月的隨訪中 LI 下降（圖2f）

• 未報告 EI 和 LI 的數(shù)量有顯著變化（圖2e、f）

圖2

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）組與安慰劑組代謝指標(biāo)比較。左側(cè)Y軸表示柱狀圖繪制的各組平均值，右側(cè)Y軸表示散點圖繪制的與基線相比的平均值差異。

a：空腹血糖（FBS）

b：餐后兩小時（2hpp）

c：糖化血紅蛋白（HbA1c）

d：C肽

e：外源性胰島素（EI）

f：不穩(wěn)定性指數(shù)（LI）

誤差線表示條形圖的標(biāo)準(zhǔn)偏差和散點圖的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。整個圖片的圖表圖例顯示在（a）部分。

免疫學(xué)指標(biāo)

• 作為免疫調(diào)節(jié)劑，間充質(zhì)干細(xì)胞移植顯著增加了抗炎細(xì)胞因子 IL-4和 IL-10，這種效果在 12 個月之后仍然持續(xù)（圖3a、b）

• TNF-?α水平在六個月后顯著降低，并在 12 個月后顯著下降（圖3c）

• IL6 和 TGF- β1的變化不顯著（圖3d、e）

圖3

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 組與安慰劑組之間的細(xì)胞因子水平比較。左側(cè) Y 軸表示柱狀圖繪制的各組平均值，右側(cè) Y 軸表示散點圖繪制的與基線相比的平均差異。

a白細(xì)胞介素 4 (IL-4)，

b白細(xì)胞介素 10 (IL-10)，

c腫瘤壞死因子-α (TNF- α )，

d白細(xì)胞介素 6 (IL-6)，

e轉(zhuǎn)化生長因子-β 1 (TGF- β 1)，

f移植前和移植后 48 小時的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (T reg) 群體和叉頭框 P3 (FOXP3) 表達(dá)。Tx：移植。

誤差線表示條形圖的標(biāo)準(zhǔn)差和散點圖的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。除非另有說明，否則整個圖片的圖表圖例顯示在部分a中。

生活質(zhì)量（QOL）

DQOL 問題分為三個子部分：滿意度、影響和擔(dān)憂。SF-36 問題分為八個子部分：身體機能 (PF)、角色 — 身體 (RP)、身體疼痛 (BP)、一般健康 (GH)、活力 (VT)、社會功能 (SF)、角色 — 情緒 (RE) 和心理健康 (MH)。SF-36 的兩個主要部分由這八個子部分組成。

圖4

圖4a：身體健康包括 PF、RP、BP、GH 和 VT 子部分

圖4b：心理健康包括 GH、VT、SF、RE 和 MH 子部分。

生活質(zhì)量 (QOL) a根據(jù)糖尿病特定生活質(zhì)量 (DQOL) 和 36 項簡明調(diào)查表 (SF-36) 問卷，比較間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 組和安慰劑組患者的 QOL。左側(cè) Y 軸表示柱狀圖繪制的每組的平均值，右側(cè) Y 軸表示散點圖繪制的與基線相比的平均差異。沒有報告顯著變化。誤差線表示條形圖的標(biāo)準(zhǔn)差和散點圖的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。

b根據(jù)DQOL 和 SF-36 問卷，比較早期 (Early Tx) 和晚期 (Late Tx) 移植 MSCs 的患者 QOL。左側(cè) Y 軸表示柱狀圖繪制的每組的平均值，右側(cè) Y 軸表示散點圖繪制的與基線相比的平均差異。誤差線表示條形圖的標(biāo)準(zhǔn)差和散點圖的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。

六個月后，間充質(zhì)干細(xì)胞組患者報告與 DQOL 相關(guān)的擔(dān)憂顯著減少。間充質(zhì)干細(xì)胞組報告稱，?6 個月隨訪中RP 顯著改善， ?12 個月隨訪中GH 顯著改善。

安全性評估：

兩組均未觀察到重大移植相關(guān)不良事件。可能與間充質(zhì)干細(xì)胞移植無關(guān)的一個不良事件是兩名患者（每組一名）觀察到的輕微注射部位反應(yīng)。P-1 在第一次注射期間觀察到 3 級蕁麻疹。使用溫和的抗炎藥物后癥狀得到緩解。

間充質(zhì)干細(xì)胞組的 P-2 出現(xiàn)淋巴細(xì)胞輕度增加，P-4 出現(xiàn)輕度高鉀血癥，這兩項情況均發(fā)生在移植后 12 個月，似乎與治療程序無關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞組和安慰劑組報告的其他不良事件可以忽略不計或僅在安慰劑組報告，主要是在沒有任何醫(yī)療干預(yù)的情況下。

結(jié)論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在隨訪期間，對 1 型糖尿病患者移植間充質(zhì)干細(xì)胞是安全且可耐受的，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善患者的一些代謝指標(biāo)并調(diào)節(jié)其免疫反應(yīng)。

我們得出結(jié)論，對于血糖波動較大且經(jīng)歷過多次低血糖發(fā)作的新診斷不穩(wěn)定型 1 型糖尿病患者，自體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種安全的治療選擇。

參考資料：Izadi, M.、Sadr Hashemi Nejad, A.、Moazenchi, M.等人。間充質(zhì)干細(xì)胞移植在新診斷的 1 型糖尿病患者中的應(yīng)用：一項 I/II 期隨機安慰劑對照臨床試驗。Stem Cell Res Ther 13 , 264 (2022)。https://doi.org/10.1186/s13287-022-02941-w

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