幾十年來，已經(jīng)開發(fā)出多種療法和藥物來控制2型糖尿病，但它們遠非長期解決方案。干細胞作為新型再生療法很有前途，尤其是間充質(zhì)干細胞 (MSC)，它們在再生和旁分泌能力和特性方面用途廣泛。這使它們成為最常用的成人干細胞和治療糖尿病的理想候選者。

近日，阿拉伯海灣大學(xué)再生醫(yī)學(xué)中心在《Dovepress》開放獲取科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的安全性和有效性——文獻綜述。綜述分析得出了間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的安全有效的結(jié)論。

客觀的：評估間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療人類2型糖尿病 (T2D) 的安全性和有效性。

方法：在262名患者中研究了基于間充質(zhì)干細胞的治療。在過去五年中，58項試驗中共有6項符合我們的納入標準。

結(jié)果：間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病患者后減少了在12個月的隨訪期內(nèi)分析的抗糖尿病藥物的劑量。有效治療劑量范圍為1×10⁶個細胞/kg至3.7×10⁶個細胞/公斤。治療后，HbAc1水平平均降低32%，空腹血糖水平平均降低45%。C肽水平在2項試驗中平均降低了38%，在4項試驗中平均升高了36%。所有試驗均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。

結(jié)論：本分析得出間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病安全有效的結(jié)論。需要更大的樣本量，試驗還應(yīng)研究分化的間充質(zhì)干細胞作為胰島素生成細胞的作用。

介紹

2型糖尿病 (T2DM) 是一種異質(zhì)性疾病，其特征是脂質(zhì)、碳水化合物和蛋白質(zhì)失調(diào)，并與胰島素分泌受損、胰島素抵抗或兩者相關(guān)。與1型糖尿?。ㄒ卜Q為胰島素依賴型糖尿病）相比，T2DM在全球的患病率更高，T2DM主要發(fā)生在50 歲以上的人群中，但在成人和20歲以下的兒童中也越來越常見。T2DM如果不加以控制，可導(dǎo)致長期并發(fā)癥，例如缺血性心臟病發(fā)作、中風、慢性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變。

糖尿病治療方式

傳統(tǒng)的T2DM治療方法存在諸多局限性。（T2DM的常規(guī)療法可包括改變生活方式和飲食以控制體重和熱量輸入，以及口服降糖藥，例如利拉魯肽 (Victoza)、索馬魯肽 (Ozempic) 和度拉魯肽 (Trulicity)，以及最終的每日胰島素對于晚期T2DM，胰腺移植仍然是主要選擇，但其成本高且復(fù)發(fā)風險高。

間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病

目前間充質(zhì)干細胞的新型療法有望用于治療。這些細胞可以更新、再生和分泌維持其他細胞類型的關(guān)鍵因子。這些干細胞正在臨床試驗中進行評估，以治療各種疾病，例如帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性骨髓瘤等。

用于2型糖尿病治療的干細胞主要分為三種類型：間充質(zhì)干細胞 (MSC)、造血干細胞和誘導(dǎo)多能干細胞。

間充質(zhì)干細胞在2型糖尿病的臨床試驗中使用最多，因為它們可以從各種自體或同種異體組織中分離出來，包括骨髓、脂肪組織和血液。MSCs可分化為多種細胞類型，免疫原性低。

本文研究了目前利用間充質(zhì)干細胞進行的臨床試驗，并評估了這些治療晚期T2DM的安全性和有效性。

T2DM：如上所述，T2DM歸因于多種風險因素。這些因素會在一段時間內(nèi)導(dǎo)致β細胞功能障礙。β細胞的低容量或功能障礙會減少胰腺的胰島素分泌，進而導(dǎo)致高血糖癥。這些風險因素還會導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生更多的脂肪酸，從而導(dǎo)致肝臟中形成大量葡萄糖分泌物。葡萄糖分泌增加會降低胰島素的功能并導(dǎo)致胰島素抵抗。高血糖導(dǎo)致肌肉吸收的葡萄糖量低，并引起免疫反應(yīng)。這會進一步損害肝臟并增加胰島素抵抗。

搜索來源和策略

這些數(shù)據(jù)是根據(jù)搜索查詢詞從 PubMed 和 clinicaltrials.gov 獲得的，例如“2型糖尿病”、“干細胞療法”、“糖尿病”、“間充質(zhì)干細胞療法”、“BM-MSC”、“2 型糖尿病” ”、“T2DM” DM “BM-HSC”、“UC-MSC”，并且僅限于2011年至2021年間完成的臨床試驗。

方法

搜索結(jié)果

總共收集了70個試驗；檢查重復(fù)記錄后只剩下58人。在58項臨床試驗中，僅包括六項研究（T1、T2、T3、T4、T5、T6）（表1）。其余的需要更全面的結(jié)果，關(guān)于治療評估方法的信息不足，旨在報告與T2DM相關(guān)的長期合并癥而不是疾病的治療，非隨機化，參與者有其他病態(tài)。薈萃分析中包含的研究均使用自體 MSCs注射，無論其來源如何。

間充質(zhì)干細胞治療對患者結(jié)果的影響

根據(jù)研究試驗，使用間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病顯示的結(jié)果與2型糖尿病的持續(xù)時間和來源的MSC組織無關(guān)（圖2）。研究的參數(shù)相似，導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素依賴性降低。此外，HbAc1和FBG水平的顯著降低表明肝功能有所改善。這些試驗還顯示，在6項試驗中，有2項試驗（T1和T4）的C肽水平降低至正常水平，這表明負責體內(nèi)胰島素抵抗的β胰島細胞有所改善。其他四項試驗（T2、T3、T4 和 T5）顯示C肽水平升高。

間充質(zhì)干細胞治療對胰島素抵抗的影響

用間充質(zhì)干細胞治療可減少注射后長達12個月的胰島素依賴性。在所有試驗中，F(xiàn)BG（空腹血糖）均降至 3.9至5.5g/mmol的正常范圍。胰島素抵抗（HOMA-IR）、β細胞功能HOMA-β和胰島素敏感性HOMA-S的穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA）測量了研究前后參與者的胰島素水平；在六項研究中的一項研究中沒有發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗顯著降低。其余五項研究沒有報告胰島素抵抗測量。在所有研究中，胰島素抵抗均由治療后所需的胰島素量表示（圖3）。

這些試驗展示了不同的隨訪時間。T1、T3和T6顯示在3個月和6個月的隨訪期間胰島素需求下降，但在12個月的隨訪期間需求穩(wěn)步增加。T5顯示在6個月的隨訪時胰島素需求減少了45%，但這項研究沒有進一步隨訪。在12個月的隨訪期間，T4的胰島素需求降低了 22%。在10個月的隨訪期間，T2 的胰島素需求量降低了30%，此后該研究未進行隨訪。

間充質(zhì)干細胞治療對C肽水平的影響

患者禁食8-12小時后獲得的空腹C肽是體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素的有效指標。在T2、T3和T5這三個試驗中（圖 4），HOMA-β測量的C肽水平高于2ng/mmol。C肽水平的降低表明胰島細胞功能有效，因為C肽水平在2型糖尿病中趨于增加。這表明胰島素生產(chǎn)過剩。發(fā)現(xiàn)研究T4的結(jié)果顯示C肽水平是治療有效性的有力指標。研究 T1 也顯示c肽水平降低，但幅度不大。

大多數(shù)研究指出，C肽逐漸增加，在6個月時達到峰值，并在12個月后略有下降。在一項名為T6的研究中，C肽水平在0.5至2ng/mmol 的范圍內(nèi)降至正常水平，并在12 個月的隨訪標記時達到穩(wěn)定水平。

T1和T4注意到c肽水平分別降低了12%和64%。T2、T3和T5注意到C肽水平分別增加了62%、40%和34%。治療后T6增加了10%。

間充質(zhì)干細胞治療對HbA1c水平的影響

HbAc1水平是長期（2至3個月）平均血糖水平的常見且有效的指標。與血糖和尿糖測量相比，它可以更好地了解長期血糖控制。HbAc1與與血紅蛋白分子結(jié)合的葡萄糖比例直接相關(guān)，這在紅細胞的整個生命周期中不斷發(fā)生。血糖濃度非常高的糖尿病患者的HbA1c是正常人的2到3倍。

HbAc1的水平是治療成功或失敗的有效指標。治療后，所有試驗均觀察到HbAc1水平在三個月的隨訪期內(nèi)顯著下降，并在12個月的隨訪期內(nèi)進一步下降。在一項研究中，T1（圖5), HbAc1水平?jīng)]有因為糖尿病患者腎病加重而改變。

在所有試驗中，HbAc1水平均顯著降低。隨訪后，T1、T2、T3、T4、T5、T6的HbAc1水平分別降低到1.2%、32%、26%、7.1%、31%和6%。

不良事件

除了T1和T6（表1）這兩項研究在一些患者中觀察到惡心和嘔吐外，所有研究均未觀察到嚴重不良事件。在一項研究中，T1注意到低血糖。所有研究都認為這種治療方式有效且安全。

討論

這些研究旨在評估間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的安全性和有效性。六項臨床試驗的結(jié)果包括262名T2DM 患者，并證明間充質(zhì)干細胞可以安全使用并且沒有顯示出任何嚴重的不良反應(yīng)。

間充質(zhì)干細胞比用于晚期T2DM治療的常規(guī)療法更安全。間充質(zhì)干細胞治療的效率是根據(jù)HbAc1、C肽和FBG水平測量的。大多數(shù)研究采用了一次間充質(zhì)干細胞給藥后12個月的隨訪期。間充質(zhì)干細胞治療被證明是大多數(shù)病例的長期解決方案。注射后C肽水平保持正常12個月。FBG和HbAc1水平在不同的研究中有所不同，但70%的患者有所改善。

間充質(zhì)干細胞輸注途徑（靜脈內(nèi)或通過胰背動脈）在3個月、6個月和12個月的隨訪中沒有顯著差異。所有研究都使用在3-4代后擴增的自體間充質(zhì)干細胞。與需要每天注射胰島素或在更晚期病例中進行器官移植的常規(guī)治療相比，大量移植細胞可以減少輸注頻率。由于移植的細胞是自體細胞，與同種異體移植相比，不良事件的數(shù)量仍然很低，在一項研究中，最嚴重的不良事件是低血糖。晚期T2DM的常規(guī)治療通常需要進行胰腺移植，這可能會使患者花費大約110,000美元。

相比之下，間充質(zhì)干細胞移植費用為99,000美元，僅需要單次劑量。需要更多的參與者和更多的后續(xù)點進行進一步的試驗。此外，根據(jù)使用 MSCs 治療前的疾病持續(xù)時間選擇參與者將提供更多關(guān)于 MSCs 在長期 T2DM 中的影響的信息。

結(jié)論

總之，研究指出，使用間充質(zhì)干細胞進行治療是有效且具有成本效益的。這種治療模式的影響應(yīng)該在 2 型糖尿病早期階段的患者中進行研究，以了解這種治療是否會提供長期結(jié)果。此外，需要統(tǒng)一的樣本人群以及納入和排除標準會降低每項研究的重要性。需要更大、更均勻的樣本量和連續(xù)的隨訪期。這些研究應(yīng)測量胰島素抵抗、胰島素依賴、C肽值和HbAc1值。

1. Galicia-Garcia U, Benito-Vicente A, Jebari S, et al. Pathophysiology of type 2 diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2020;21:6275.

2. IDF Diabetes Atlas. Diabetes facts & figures; 2021.

3. Pulgaron ER, Delamater AM. Obesity and type 2 diabetes in children: epidemiology and treatment. Curr Diab Rep. 2014;14(8):508. doi:10.1007/s11892-014-0508-y

4. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, et al. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007–2017. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):83. doi:10.1186/s12933-018-0728-6

5. Samar Hafida M. Type 2 Diabetes: Which Medication is Best for Me? Harvard health publishing; 2020.

6. American Diabetes Association. Summary of revisions: standards of medical care in diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S4–s6. doi:10.2337/dc20-Srev

7. Peracha J, Nath J, Ready A, et al. Risk of post-transplantation diabetes mellitus is greater in South Asian versus Caucasian kidney allograft recipients. Transpl Int. 2016;29(6):727–739. doi:10.1111/tri.12782

8. Shingler S, Fordham B, Evans M, et al. Utilities for treatment-related adverse events in type 2 diabetes. J Med Econ. 2015;18(1):45–55. doi:10.3111/13696998.2014.971158

9. Kokil GR, Veedu RN, Ramm GA, et al. Type 2 diabetes mellitus: limitations of conventional therapies and intervention with nucleic acid-based therapeutics. Chem Rev. 2015;115(11):4719–4743. doi:10.1021/cr5002832

10. Solis MA, Moreno Velásquez I, Correa R, et al. Stem cells as a potential therapy for diabetes mellitus: a call-to-action in Latin America. Diabetol Metab Syndr. 2019;11(1):20. doi:10.1186/s13098-019-0415-0

11. Unnisa A, Dua K, Kamal MA. Mechanism of mesenchymal stem cells as a multitarget disease-modifying therapy for Parkinson’s disease. Curr Neuropharmacol. 2022;20. doi:10.2174/1570159X20666220327212414

12. Visweswaran M, Hendrawan K, Massey JC, et al. Sustained immunotolerance in multiple sclerosis after stem cell transplant. Ann Clin Transl Neurol. 2022;9(2):206–220. doi:10.1002/acn3.51510

13. Moreau P, Hulin C, Perrot A, et al. Maintenance with daratumumab or observation following treatment with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and autologous stem-cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): an open-label, randomised, Phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(10):1378–1390. doi:10.1016/S1470-2045(21)00428-9

14. Bani Hamad FR, Rahat N, Shankar K, et al. Efficacy of stem cell application in diabetes mellitus: promising future therapy for diabetes and its complications. Cureus. 2021;13(2):e13563. doi:10.7759/cureus.13563

15. Moreira A, Kahlenberg S, Hornsby P. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for diabetes. J Mol Endocrinol. 2017;59(3):R109–r120. doi:10.1530/JME-17-0117

16. Schu S, Nosov M, O’Flynn L, et al. Immunogenicity of allogeneic mesenchymal stem cells. J Cell Mol Med. 2012;16(9):2094–2103. doi:10.1111/j.1582-4934.2011.01509.x

17. Nguyen LT, Hoang DM, Nguyen KT, et al. Type 2 diabetes mellitus duration and obesity alter the efficacy of autologously transplanted bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells. Stem Cells Transl Med. 2021;10(9):1266–1278. doi:10.1002/sctm.20-0506

18. Wang L, Zhao S, Mao H, et al. Autologous bone marrow stem cell transplantation for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Chin Med J. 2011;124(22):3622–3628.

19. Hu J, Wang Y, Gong H, et al. Long term effect and safety of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells on type 2 diabetes. Exp Ther Med. 2016;12(3):1857–1866. doi:10.3892/etm.2016.3544

20. Chen P, Huang Q, Xu XJ, et al. 利拉魯肽聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細胞治療對2型糖尿病患者糖代謝及胰島β細胞功能的作用 [The effect of liraglutide in combination with human umbilical cord mesenchymal stem cells treatment on glucose metabolism and β cell function in type 2 diabetes mellitus]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2016;55(5):349–354. Chinese. doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.05.004

21. Jiang R, Han Z, Zhuo G, et al. Transplantation of placenta-derived mesenchymal stem cells in type 2 diabetes: a pilot study. Front Med. 2011;5(1):94–100. doi:10.1007/s11684-011-0116-z

22. Bhansali S, Dutta P, Kumar V, et al. Efficacy of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cell and mononuclear cell transplantation in type 2 diabetes mellitus: a randomized placebo-controlled comparative study. Stem Cells Dev. 2017;26(7):471–481. doi:10.1089/scd.2016.0275

23. Leighton E, Sainsbury CA, Jones GC. A Practical Review of C-Peptide Testing in Diabetes. Diabetes Ther. 2017;8(3):475–487. doi:10.1007/s13300-017-0265-4

24. Sherwani SI, Khan HA, Ekhzaimy A, et al. Significance of HbA1c test in diagnosis and prognosis of diabetic patients. Biomark Insights. 2016;11:BMI.S38440. doi:10.4137/BMI.S38440

25. Lee M-Y, Huang J-C, Chen S-C, et al. Association of HbA1C variability and renal progression in patients with type 2 diabetes with chronic kidney disease stages 3–4. Int J Mol Sci. 2018;19(12):4116. doi:10.3390/ijms19124116

26. Berglund AK, Fortier LA, Antczak DF, et al. Immunoprivileged no more: measuring the immunogenicity of allogeneic adult mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):288. doi:10.1186/s13287-017-0742-8

27. Moassesfar S, Masharani U, Frassetto LA, et al. A comparative analysis of the safety, efficacy, and cost of islet versus pancreas transplantation in nonuremic patients with type 1 diabetes. Am J Transplant. 2016;16(2):518–526. doi:10.1111/ajt.13536

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