簡介：《Frontiers in Neurology》2026年綜述：系統(tǒng)分析10個國家19項神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷得臨床試驗，覆蓋HuCNS-SC、LCTOPC1、NSI-566、hESC-OPC及iPSC衍生XS228五大產(chǎn)品。96%受試者實現(xiàn)AIS等級改善，但尚無產(chǎn)品獲監(jiān)管批準。本文詳解細胞來源（成體/ESC/iPSC）、給藥方案、安全性數(shù)據(jù)及轉化瓶頸，附常見問題解答[1]。
前沿動態(tài) | 神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷：主要細胞來源、全球臨床現(xiàn)狀與破局策略
一、疾病負擔與治療邏輯：為何需要神經(jīng)祖細胞？
脊髓損傷（SCI）是一種常見且致殘率極高的疾病，嚴重損害患者身心健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2021年全球約有1540萬SCI患者。由于需長期醫(yī)療康復，SCI也給全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來持續(xù)而沉重的經(jīng)濟與照護負擔。
其病理機制涵蓋原發(fā)與繼發(fā)兩個階段。原發(fā)性損傷導致脊髓灰質出血、局部缺血缺氧，繼而引發(fā)神經(jīng)元丟失與脫髓鞘；進行性水腫則進一步加劇傳導阻滯。繼發(fā)性損傷更為復雜，是一系列級聯(lián)病理事件的總和：神經(jīng)源性休克、血管破壞、興奮性毒性、鈣超載、電解質紊亂、免疫損傷、細胞凋亡及線粒體功能障礙。兩者疊加，最終造成不可逆的組織破壞與永久性神經(jīng)功能缺失。
時間上，灰質在損傷后1小時內(nèi)即發(fā)生不可逆損傷，白質則可延至72小時。加之成人脊髓自身再生能力極低，自發(fā)性恢復微乎其微。至今，SCI尚無有效治愈手段。
神經(jīng)祖細胞（NPCs） 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多能祖細胞，涵蓋具有無限自我更新能力的神經(jīng)干細胞及其下游增殖能力有限的祖細胞亞群。NPCs不僅能分化為神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，還可遷移、整合至宿主組織、建立間隙連接、調節(jié)微環(huán)境并參與組織穩(wěn)態(tài)恢復。更重要的是，其分泌的膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等多種營養(yǎng)因子，可協(xié)同增強細胞存活、抑制神經(jīng)炎癥。
二、神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的細胞來源：三大來源各顯其長
用于SCI治療的神經(jīng)祖細胞主要可分為三類：成人或胚胎神經(jīng)組織來源、胚胎干細胞（ESC）來源、誘導多能干細胞（iPSC）來源。
成體或胚胎神經(jīng)組織來源：成體神經(jīng)祖細胞（aNPCs）多取自腦室下區(qū)或脊髓。在添加表皮生長因子（EGF）和/或堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的培養(yǎng)條件下，可擴增為神經(jīng)球狀聚集體，經(jīng)多次傳代后分化為神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。
胚胎干細胞來源的神經(jīng)祖細胞（NPC）：胚胎干細胞來源的神經(jīng)祖細胞起源于胚胎的多能性內(nèi)細胞團，具有形成外胚層、中胚層和內(nèi)胚層衍生物的能力。盡管一些研究團隊已開發(fā)出將胚胎干細胞分化為可移植的神經(jīng)細胞或膠質細胞的方案，但傳統(tǒng)方法的效率仍然有限。研究表明，添加Noggin蛋白和小分子抑制劑SB431542可以提高神經(jīng)祖細胞的誘導效率并縮短神經(jīng)分化時間——將誘導期從30-50天縮短至約19天。
誘導多能干細胞來源：iPSC通過體細胞重編程獲得，功能類似ESC，既規(guī)避了倫理爭議，又可開發(fā)患者特異性自體療法，減少或免除長期免疫抑制。因其獲取便捷、具自體移植相容性及強大再生潛能，iPSC來源的NPC被認為是當前SCI治療中最具前景的細胞來源。然而，挑戰(zhàn)依然存在：即便為自體來源，重編程與分化過程可能引入新抗原或殘留載體成分，誘發(fā)免疫排斥；致瘤性與基因組不穩(wěn)定性也仍是重大安全隱患，需進一步臨床驗證。
近期iPSC-NPC臨床試驗提供了更有力的機制證據(jù)：移植細胞主要通過兩條路徑促進修復——分化為功能性神經(jīng)細胞以替代受損組織，以及調節(jié)局部炎癥微環(huán)境。未來策略應在個性化與標準化之間尋求平衡，通過優(yōu)化細胞制備工藝與手術移植方案，提升安全性與可重復性（表1、2）。
| NPC來源 | 差異化效率 | 致瘤風險 | 免疫排斥強度 | 生產(chǎn)成本 | 標準化難度 |
|---|---|---|---|---|---|
| 成人/胚胎神經(jīng)組織 | 高（>70%，但批次間差異顯著） | 非常低 | 緩和 | 高（組織來源有限，產(chǎn)量低） | 高（批次差異大，難以標準化） |
| 胚胎干細胞 | 高（60-90%） | 中等（存在殘留未分化細胞的風險；需要嚴格純化） | 高（異基因移植需要免疫抑制） | 中等（文化體系完善，但存在道德約束） | 中等（胚胎干細胞系之間存在差異；需要標準化方案） |
| 誘導多能干細胞 | 中等至高（40-80%，且品系間差異顯著） | 中等（在某些亞群中具有致瘤潛力；需要純化和驗證） | 低（自體移植最低；異體移植需要HLA配型或基因工程改造） | 低（適合大規(guī)模生產(chǎn)，盡管工藝復雜；成本正在下降） | 中等（生產(chǎn)線變異性和重新編程方法影響標準化） |
三、三十余年演進：基于神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的歷史發(fā)展
神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的發(fā)展，歷經(jīng)近三十年逐步推進，大致可分為三個階段。
早期探索（1990s-2009）：可追溯至Reier的工作，他提出利用富含NPC的神經(jīng)組織進行移植，并在動物模型中觀察到初步效果。1995年前后，研究者成功從小鼠體內(nèi)分離擴增NPC，隨后將人源NPC應用于SCI模型，獲得功能改善證據(jù)。Gutierrez等利用豬模型評估了髓內(nèi)注射的安全性與耐受性。
臨床起步（2010-2020）：2010年，Geron公司啟動了全球首個基于人ESC來源少突膠質細胞祖細胞的臨床試驗，雖然后來經(jīng)歷波折，但為細胞療法進入人體試驗開辟了道路。這一階段臨床試驗主要針對慢性SCI患者。隨著熒光激活細胞分選技術的進步，特定NPC亞群的提純精度顯著提高。2018年，非人靈長類模型研究證實，移植的人NPC可長期存活并促進前肢功能恢復，為臨床轉化提供了更可靠的動物依據(jù)。2019-2020年成為重要轉折點：日本首次批準iPSC來源NPC用于臨床試驗，并通過建立HLA配型的iPSC庫探索降低免疫排斥風險。
工程化整合（2021至今）：2021-2023年，多項針對亞急性期患者的iPSC-NPC移植研究啟動，重點關注安全性與初步療效?；蛐揎桸PC（如表達GDNF的工程化細胞）開始顯現(xiàn)增強神經(jīng)分化與功能恢復的潛力。進入2024年，生物材料支架與NPC移植的聯(lián)合應用成為明顯趨勢，多項系統(tǒng)評價與薈萃分析提示，組合策略優(yōu)于單純細胞移植。同時，針對慢性期損傷的干預及結合康復訓練的綜合策略也取得新進展。
到2025年3月，日本KPharma公司已獲準開展更大規(guī)模臨床試驗，中國SciSET Bio公司也在推進已注冊的I期研究。目前已有超過十項臨床試驗，覆蓋急/亞急性、胸/腰椎損傷及多種NPC來源。
總體來看，基于神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷，已從最初相對簡單的細胞注射，演變?yōu)槿诤霞毎こ?、生物材料、免疫匹配與康復干預的綜合性、工程化治療階段（圖1、2）。
- 1980年代——富含神經(jīng)祖細胞的組織移植；
- 1995年——首次報道小鼠胚胎干細胞分化為神經(jīng)元并用于移植；1995年——分離出人神經(jīng)祖細胞；
- 1998年——分離出人多能干細胞；
- 2012年——人神經(jīng)干細胞治療慢性脊髓損傷的I期臨床試驗；
- 2015年——人神經(jīng)祖細胞在豬體內(nèi)的臨床前研究；
- 2015年——將人神經(jīng)祖細胞移植到頸椎脊髓損傷部位；
- 2017年——神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的II期臨床試驗；
- 2018年——首次人體I期神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的研究。
- 2019年——慢性脊髓損傷中人神經(jīng)干細胞移植的多中心研究。
- 2020年——Wnt-NSC。2021年——亞急性完全性脊髓損傷中首次應用人誘導多能干細胞來源的神經(jīng)干細胞/祖細胞：研究方案。
- 2022年——脊髓損傷中胚胎干細胞的恢復：調節(jié)免疫反應并激活白細胞介素-4信號通路。
- 2023年——神經(jīng)祖細胞亞群的純化技術：熒光激活細胞分選。
- 2025年——XS228在亞急性脊髓損傷中開展I期隨機對照試驗。
四、神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗全景：進展、瓶頸與代表性產(chǎn)品分析
4.1、試驗格局：早期為主，中國數(shù)量領先
本文系統(tǒng)檢索納入19項NPC治療SCI的臨床試驗（表3）。這些試驗的啟動和完成日期如圖4所示。這些研究在10個國家開展，其中中國開展的試驗數(shù)量最多，計劃招募491名受試者。
試驗設計方面：12項為開放標簽，2項為雙盲（圖5A）；5項隨機分組，8項非隨機（圖5B）；13項單中心，6項多中心（圖5C）；13項采用單臂或平行臂分配（圖5D）。分期上：I期6項（25%），II期3項（13%），I/II期合并7項（44%），僅1項進入III期（圖6），顯示多數(shù)研究仍處早期階段。細胞來源上：3項使用自體NPC，10項使用異體NPC，6項未明確描述。與SCI病理特征一致，所有試驗均集中于亞急性期或慢性期患者（圖6D、表5）。
4.2、五種代表性產(chǎn)品關鍵臨床結果比較
為直接比較不同產(chǎn)品的臨床性能，本文聚焦HuCNS-SC、LCTOPC1、NSI-566、hESC-OPC和XS228五項主要產(chǎn)品。
各產(chǎn)品關鍵信息對比
研究設計差異明顯。HuCNS-SC已通過多中心隨機II期和I/II期臨床試驗（NCT02163876， NCT01321333）進行研究。共納入43例慢性脊髓損傷患者，包括 NCT01321333研究中12例胸段（T2–T11）患者和 NCT02163876研究中的31例頸段（C5–C7）患者，主要目的是評估安全性和潛在療效。
LCTOPC1的關鍵療效數(shù)據(jù)：LCTOPC1（也稱 GRNOPC1或AST-OPC1）通過一項I/IIa期單臂劑量遞增研究進行評估，該研究納入了25例亞急性（損傷后 21-42 天）頸段（C4–C7）AIS A 級脊髓損傷成人患者（NCT02302157），重點關注可行性和安全性。
NSI-566進行了一項單中心I期安全性研究（NCT01772810），在該研究中，8例慢性AIS A級脊髓損傷患者接受了18-27個月的隨訪，以評估劑量遞增的安全性。
首個于2010-2011年獲批的hESC-OPCI期試驗因資金限制而提前終止，因此缺乏系統(tǒng)的患者入組。一項日本研究（UMIN000035074）計劃對亞急性脊髓損傷進行給藥，但因COVID-19疫情而推遲。
XS228的最新進展：值得注意的是，2025年新啟動的兩項試驗針對亞急性AIS A–C級脊髓損傷。與主要監(jiān)測不良事件和嚴重不良事件、采用單次局部給藥的LCTOPC1（NCT06841770）相比，XS228（NCT06976229）包括單次和多次給藥，并且還預先注冊了II期試驗（NCT06974968）。
細胞來源與給藥方案各異。
細胞來源
- HuCNS-SC：人胎兒脊髓來源的神經(jīng)干細胞。
- LCTOPC1：人胚胎干細胞來源的少突膠質細胞祖細胞。
- NSI-566：成人脊髓來源的神經(jīng)干細胞。
- hESC-OPC：人胚胎干細胞來源的少突膠質細胞祖細胞。
- XS228：誘導多能干細胞來源的運動神經(jīng)元細胞。
給藥方案
- HuCNS-SC通過多次髓內(nèi)注射給藥，劑量為2×10?或4×10?個細胞，以評估最大耐受性。
- LCTOPC1作為單次髓內(nèi)注射給藥，設三個劑量水平：2×10?、1×10?和2×10?個細胞。
- NSI-566在損傷周圍六個部位注射，每個部位2×10?個細胞（總共1.2×10?個細胞）。
- hESC-OPC同樣采用髓內(nèi)給藥。
- XS228在單次遞增劑量隊列中采用單次鞘內(nèi)注射（5×10?或1.5×10?個細胞），在多次遞增劑量隊列中于第1、15、29和43天采用重復鞘內(nèi)注射，劑量相同，遵循3+3規(guī)則的劑量遞增。
關鍵安全性數(shù)據(jù)
安全性方面，所有產(chǎn)品均表現(xiàn)良好。HuCNS-SC相關不良事件均為輕中度，無≥3級細胞相關嚴重不良事件，5年長期隨訪證實其安全性。LCTOPC1在25名參與者中報告534例不良事件：僅32例與移植操作或免疫抑制相關，502例為SCI預期并發(fā)癥；兩例3級事件（腦脊液漏、傷口感染）治療后完全緩解。NSI-566無≥3級移植相關不良事件記錄。hESC-OPC未報告直接歸因于細胞的嚴重并發(fā)癥。XS228安全性結果尚未公布。
功能性結果差異顯著，反映療效驗證之艱難。HuCNS-SC在2012年臨床試驗中顯示出上肢運動評分及ISNCSCI評分的輕度改善，但未達預設療效終點。盡管早期試驗證實了安全性與潛在療效，所有相關臨床試驗最終因非安全性原因終止，確切療效未獲正式報告。
LCTOPC1曾顯示出較為突出的功能恢復：1年隨訪時，96%（21/22）受試者實現(xiàn)至少一個AIS等級改善，32%（7/22）改善2個或以上等級，上肢運動評分（UEMS）及GRASSP評分顯著提高。然而，中期分析顯示改善幅度未達繼續(xù)開發(fā)所需的療效閾值，試驗提前終止。
NSI-566的I期臨床試驗（四例慢性AIS A型胸椎SCI患者，18-27個月隨訪）顯示良好安全性、耐受性及神經(jīng)功能改善跡象，無移植相關嚴重不良事件。首個FDA批準的慢性SCI人類神經(jīng)干細胞移植I期研究（2014-2022年）進一步證實其安全性，觀察到移植區(qū)域內(nèi)軸突密集萌發(fā)，移植后1年內(nèi)出現(xiàn)中等程度神經(jīng)功能改善。
hESC-OPC的功能性結果極為有限。Geron公司的I期試驗于2009年獲批、2010年啟動招募，2011年因資金終止。Thomas Scott等隨后報告了相關經(jīng)驗，為倫理審查委員會（IRB）及臨床研究者審查前沿早期實驗醫(yī)學提供了建議。日本試驗仍處推遲狀態(tài)。
XS228由Sironax Biotech獨立研發(fā)。其I期臨床試驗（NCT06976229）于2025年3月獲批并啟動招募。同期注冊的隨機、雙盲、安慰劑對照II期試驗（NCT06974968）計劃納入約60例亞急性SCI患者（傷后2-12周），治療組通過腰椎穿刺接受四次鞘內(nèi)注射XS228，主要終點為6個月時運動功能改善。
五、結論與展望：挑戰(zhàn)猶在，前景可期
截至目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）尚未批準任何能促進SCI后神經(jīng)功能恢復的療法——尤其是針對初始分類為AIS A或B級等嚴重功能障礙患者。盡管如此，現(xiàn)有臨床試驗已積累關鍵安全性數(shù)據(jù)，為未來干細胞或聯(lián)合療法的發(fā)展奠定了基礎。
值得關注的是，日本K Pharma公司于2025年獲批的擴展性試驗，以及Sironax Biotech公司在中國正在進行的注冊性I期臨床研究，有望提供更高級別的療效證據(jù)。隨著基礎研究不斷取得令人鼓舞的進展，開展設計嚴謹、執(zhí)行高效、終點明確的臨床試驗的需求愈發(fā)迫切。
未來試驗應在確保安全性的前提下，著力提升治療效果。本綜述重點提示：需進一步改進實驗設計、優(yōu)化移植手術流程，并積極探索基因增強細胞療法、生物材料聯(lián)合應用、類器官技術及人工智能輔助策略等新興方向。
綜上所述，基于神經(jīng)祖細胞的SCI治療雖面臨諸多挑戰(zhàn)，但仍然是患者實現(xiàn)有意義乃至完全康復的一條極具前景的策略路徑（圖7、表7）。
六、常見問題解答（FAQ）
問1：神經(jīng)祖細胞治療脊髓損傷目前成熟嗎？能用上嗎？
答：尚未成熟。截至目前，全球尚無任何神經(jīng)祖細胞產(chǎn)品獲得監(jiān)管機構批準用于脊髓損傷治療。所有相關研究仍處于I/II期臨床試驗階段?；颊呖赏ㄟ^正規(guī)臨床試驗（免費）參與。任何聲稱“成熟應用”并收費的干細胞治療脊髓損傷項目均需高度警惕。
問2：LCTOPC1臨床試驗中96%的患者AIS等級改善，為什么沒有繼續(xù)開發(fā)？
答：LCTOPC1確實在1年隨訪中顯示出突出的功能恢復——96%的受試者實現(xiàn)至少一個AIS等級改善。然而，中期分析顯示改善幅度未達到繼續(xù)開發(fā)所需的療效閾值，試驗因此提前終止。這說明從“統(tǒng)計學上的改善”到“具有臨床意義的療效”之間仍有距離。
問3：五種主要產(chǎn)品中，哪種效果最好？
答：目前無法簡單比較。各產(chǎn)品的臨床試驗設計、患者人群、給藥方案、隨訪時間均不同：
| 產(chǎn)品 | 最突出的結果 |
|---|---|
| LCTOPC1 | 96%患者AIS等級改善（但未達繼續(xù)開發(fā)閾值） |
| NSI-566 | 3/4患者出現(xiàn)感覺改善 |
| XS228 | II期隨機雙盲試驗進行中，結果待公布 |
目前尚無任何一種產(chǎn)品獲得監(jiān)管批準，需要更大規(guī)模的隨機對照試驗來確證療效。
問4：iPSC來源的神經(jīng)祖細胞有什么優(yōu)勢？
答：iPSC來源的NPC被認為是當前SCI治療中最具前景的細胞來源。優(yōu)勢包括：
- 無倫理爭議：無需使用胚胎
- 可自體移植：從患者自身細胞制備，理論上無需長期免疫抑制
- 可規(guī)?；a(chǎn)：iPSC可無限擴增
但挑戰(zhàn)同樣顯著：重編程可能引入新抗原誘發(fā)免疫排斥，致瘤性與基因組不穩(wěn)定性仍是重大安全隱患。
問5：脊髓損傷后什么時間最適合接受神經(jīng)祖細胞治療？
答：現(xiàn)有所有臨床試驗均集中于亞急性期或慢性期患者。從病理時間軸看：
早期干預窗口極短，但過于早期的損傷微環(huán)境（炎癥、水腫）也不利于移植物存活。目前臨床試驗多選擇傷后數(shù)周至數(shù)月的亞急性期或慢性期患者。
問6：神經(jīng)祖細胞治療安全嗎？
- HuCNS-SC：5年長期隨訪證實安全性，無≥3級細胞相關嚴重不良事件
- LCTOPC1：534例不良事件中僅32例與移植或免疫抑制相關
- NSI-566：四名患者術后五年隨訪，無嚴重不良事件
但長期安全性（如致瘤風險）仍需更長時間隨訪驗證。參與正規(guī)臨床試驗可獲得嚴密監(jiān)控。
問7：XS228是什么？目前進展如何？
答：XS228是由Sironax Biotech（士澤生物）研發(fā)的iPSC來源運動神經(jīng)元祖細胞注射液。它是全球首個中美藥監(jiān)局雙報雙批的iPSC衍生脊髓神經(jīng)前體細胞產(chǎn)品。2025年7月，全球首例受試者完成給藥，治療后早期觀察到令人欣喜的療效。其II期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（NCT06974968）計劃納入約60例亞急性SCI患者。
問8：如何找到正規(guī)的神經(jīng)祖細胞治療臨床試驗？
答：通過以下官方渠道：
- 中國：中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn），搜索“脊髓損傷 + 神經(jīng)祖細胞 / iPSC”
- 美國：ClinicalTrials.gov，搜索“spinal cord injury + neural progenitor cell”
- 國家衛(wèi)健委干細胞臨床研究備案系統(tǒng)
篩選“Recruiting”狀態(tài)，直接聯(lián)系研究機構。所有正規(guī)試驗不收費。
參考資料：
[1]：Chen XX, Yin Z, Zhang XH, Hao J, Zhou Q, Yu JA, Wu J. Current status of neural progenitor/stem cells for spinal cord injury: fundamental research and clinical trials. Front Neurol. 2026 May 25;17:1772547. doi: 10.3389/fneur.2026.1772547. PMID: 42266586; PMCID: PMC13243089.
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