概述：2026年5月，《Cell Reports Medicine》發(fā)表了由宣武醫(yī)院領(lǐng)銜的干細(xì)胞治療卒中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)成果。在這項(xiàng)研究中，18例亞急性缺血性卒中患者接受了單次靜脈輸注人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSC）。隨訪結(jié)果顯示療效顯著：其中14例患者的 NIHSS 評(píng)分顯著下降；同時(shí)，體內(nèi)抗炎細(xì)胞因子 IL-4/IL-10 的升高，也被證實(shí)與患者運(yùn)動(dòng)功能的改善密切相關(guān)。本文將系統(tǒng)解讀該研究的設(shè)計(jì)、安全性數(shù)據(jù)、功能改善趨勢(shì)及免疫調(diào)節(jié)線索，并附常見問題解答。
干細(xì)胞治療缺血性卒中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明：安全可行，14/18例患者神經(jīng)功能改善
一、缺血性卒中的治療困境與干細(xì)胞療法的興起
卒中位居全球死因前列，更是成年人致殘的首位病因。2019年，缺血性卒中占全部卒中的62.4%；據(jù)預(yù)測(cè)，至2030年其全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率將攀升至每10萬人89.32例。
當(dāng)前，缺血性卒中的有效干預(yù)手段極為有限：急性期再灌注治療（靜脈溶栓與機(jī)械取栓）受嚴(yán)格時(shí)間窗約束，大批患者錯(cuò)失治療良機(jī)；恢復(fù)期則僅有康復(fù)訓(xùn)練作為確定性選擇，許多患者在發(fā)病3-6個(gè)月后功能恢復(fù)進(jìn)入“平臺(tái)期”，難以進(jìn)一步改善。這一困境迫切呼喚新型治療策略，以切實(shí)減輕神經(jīng)功能缺損、幫助患者回歸社會(huì)。
細(xì)胞療法應(yīng)勢(shì)而起，成為最具轉(zhuǎn)化前景的探索方向之一。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，卒中后移植間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、促血管生成及局部神經(jīng)發(fā)生等多重效應(yīng)，通過旁分泌或細(xì)胞間接觸修復(fù)受損神經(jīng)回路。然而，現(xiàn)有臨床研究結(jié)果尚不一致，最佳移植方案遠(yuǎn)未達(dá)成共識(shí)。
在此背景下，2026年5月29日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院郝峻巍教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合愛薩爾生物，在Cell子刊《Cell Reports Medicine》發(fā)表了MERIT（Intravenous human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for ischemic stroke）Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[1]。
二、研究設(shè)計(jì)與方法學(xué)評(píng)估
嚴(yán)格篩選下的精準(zhǔn)入組策略：在研究設(shè)計(jì)與方法學(xué)上，該試驗(yàn)屬于早期探索性的I期臨床研究，具有鮮明的開放標(biāo)簽、單臂、單中心屬性，未設(shè)對(duì)照組或采用盲法，主要目的在于初步評(píng)估安全性、耐受性及劑量探索。
其入組篩選極為嚴(yán)格，從128例初篩者中僅納入22例符合條件者，最終入組18例，呈現(xiàn)出高篩選失敗率，體現(xiàn)了對(duì)入組人群同質(zhì)性的嚴(yán)謹(jǐn)把控。同時(shí)，采用“3+3”式的劑量遞增設(shè)計(jì)（5000萬、1億、2億三個(gè)劑量組，每組6例），是典型的I期劑量爬坡模式，旨在為后續(xù)II期研究確定推薦劑量。研究流程圖見圖1。
（A）試驗(yàn)流程圖。最初篩選了128例缺血性卒中患者，其中22例患者接受了入組資格評(píng)估。最終納入18例患者，每劑量組6例。
（B）研究流程圖。符合入組條件的患者接受細(xì)胞輸注。隨后進(jìn)行為期24周的隨訪，觀察其耐受性。在細(xì)胞輸注前后進(jìn)行臨床評(píng)分、血液檢查和MRI檢查。
受試人群的精準(zhǔn)定位與代表意義：研究精準(zhǔn)鎖定卒中后亞急性至慢性期（12~24周）的前循環(huán)缺血性卒中患者，平均給藥間隔為122天?；€神經(jīng)功能缺損程度為中等偏重：NIHSS評(píng)分6~20分（中位數(shù)9分），改良Rankin量表（mRS）中位數(shù)4.5分，提示重度殘疾。研究嚴(yán)格排除意識(shí)障礙者（NIHSS第1a項(xiàng)＜2分），納入患者平均年齡52.5歲，相對(duì)年輕。
這一設(shè)計(jì)意在剔除高齡、嚴(yán)重意識(shí)障礙等混雜因素，聚焦于意識(shí)清晰、具備康復(fù)潛力的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙人群，以期更純凈地評(píng)估干細(xì)胞對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)的真實(shí)效應(yīng)。
統(tǒng)一規(guī)范的干預(yù)實(shí)施流程：在干預(yù)措施與實(shí)施細(xì)節(jié)上，試驗(yàn)統(tǒng)一采用單次靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）的給藥方式，且執(zhí)行時(shí)間窗口集中（2023年4月至2024年1月），單中心操作確保了臨床實(shí)施流程的一致性。
盡管樣本總量僅18例，但各劑量組分配均衡（各6例），兼顧了劑量探索的可行性與組間初步比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)。作為單臂研究，其缺乏對(duì)照組的特征決定了該研究無法確證療效，而是側(cè)重于在特定時(shí)間窗內(nèi)、特定嚴(yán)重程度患者中，觀察干細(xì)胞輸注的安全性信號(hào)及潛在的療效趨勢(shì)，屬于典型的“概念驗(yàn)證性”早期臨床轉(zhuǎn)化研究。
三、主要結(jié)果：安全性和耐受性
總體安全性及臨床不良事件概況：本研究的主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，在為期24周的隨訪中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）單次靜脈輸注展示了良好的安全性和耐受性。全組共報(bào)告48例不良事件（AE），但全部為1級(jí)（30例）或2級(jí)（18例）輕度事件（見表2），且均自行恢復(fù)或經(jīng)短期干預(yù)后痊愈，未觀察到任何嚴(yán)重不良事件（SAE）或劑量限制性毒性（DLT），嚴(yán)格達(dá)到了I期試驗(yàn)的主要安全終點(diǎn)。
在因果關(guān)系判定上，絕大多數(shù)AE被評(píng)估為與治療無關(guān)；僅2例患者共發(fā)生5例可能與治療相關(guān)的不良事件，其一為短暫的輸注相關(guān)癥狀（頭暈、惡心等，約10分鐘自行緩解），另一例為卒中后高風(fēng)險(xiǎn)背景下出現(xiàn)的癲癇發(fā)作（保守歸類為可能相關(guān)），但該事件同樣未達(dá)到DLT標(biāo)準(zhǔn)，整體安全性風(fēng)險(xiǎn)可控。
實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及客觀檢查變化：在客觀生化與凝血指標(biāo)方面，UC-MSC輸注后血常規(guī)僅見單核細(xì)胞百分比在12周時(shí)出現(xiàn)一過性下降（p<0.05），凝血功能總體無顯著異常，僅部分患者存在D-二聚體水平的輕微短暫升高且無臨床癥狀或血栓證據(jù)。值得注意的是，血清總蛋白和白蛋白在輸注后顯著升高（p<0.01）并持續(xù)至24周，而肝腎功能、血糖、尿酸及血脂譜均未出現(xiàn)具有臨床意義的改變。
此外，心電圖、腦部MRI及體格檢查等輔助評(píng)估亦未發(fā)現(xiàn)治療后新的臨床意義異常。綜上，該治療在卒中后12~24周的特定人群中，表現(xiàn)出較低的AE發(fā)生強(qiáng)度、無劑量限制性毒性，且實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化多為一過性或向好的方向轉(zhuǎn)變，為后續(xù)II期研究的劑量選擇與安全性監(jiān)測(cè)提供了明確的數(shù)據(jù)支撐。
次要結(jié)果：多維度功能改善趨勢(shì)
作為次要終點(diǎn)，在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）輸注后12周和24周評(píng)估了功能結(jié)局，包括改良Rankin量表（mRS）、Barthel指數(shù)（BI）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）和Fugl-Meyer（FM）評(píng)分，以及梗死體積，并與基線值進(jìn)行比較。同時(shí)記錄了治療后12周和24周BI≥95的患者比例。所有患者均完成了12周的隨訪，16例患者完成了24周的隨訪。其中1例患者（患者16）在細(xì)胞輸注后僅進(jìn)行了mRS、BI、部分實(shí)驗(yàn)室檢查以及腦部MRI檢查?；颊呓邮艿陌殡S藥物治療和其他治療見表S3和表S4。
神經(jīng)功能與日常生活能力的綜合改善趨勢(shì)：在次要療效終點(diǎn)方面，隨訪期間觀察到了明確且持續(xù)的功能性改善趨勢(shì)。在日常生活能力與殘疾程度上，12周時(shí)18例患者中有14例的改良Rankin量表（mRS）評(píng)分較基線下降1～2分（均值下降0.9±0.6），至24周時(shí)16例患者中有13例維持下降（均值下降1.0±0.6）；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分在12周和24周分別平均下降1.6±1.7分和2.4±1.5分。
運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)方面，Fugl-Meyer（FM）評(píng)分在12周和24周分別平均增加10.5±6.4分和14.7±8.0分，而反映獨(dú)立生活能力的Barthel指數(shù)（BI）在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均增加23.9±15.0分和31.6±15.1分，其中18例患者中有3例在第12周達(dá)到BI≥95分，16例患者中有5例在第24周達(dá)到BI≥95分（表3）。各劑量組患者的個(gè)體軌跡和匯總分析結(jié)果分別見圖2和圖S5。各劑量組間功能評(píng)分變化無顯著差異，也未檢測(cè)到時(shí)間與劑量之間的交互作用。
圖A、B、C和D分別展示了低劑量組（50×10?個(gè)細(xì)胞）、中劑量組（100 ×10?個(gè)細(xì)胞）和高劑量組（200×10?個(gè)細(xì)胞）在第12周和第24周的mRS評(píng)分分布，以及各時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分、Fugl-Meyer評(píng)分和Barthel指數(shù)分布；圖D為匯總結(jié)果（NIHSS評(píng)分、Fugl-Meyer評(píng)分和Barthel指數(shù)的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示）。
劑量效應(yīng)關(guān)系與影像學(xué)梗死體積變化：在劑量探索層面，各劑量組（5000萬、1億、2億個(gè)細(xì)胞）之間的功能評(píng)分變化未檢測(cè)出顯著差異，亦不存在時(shí)間與劑量的交互作用，表明在當(dāng)前設(shè)定的三個(gè)劑量水平下，未能觀察到明確的量效關(guān)系。
影像學(xué)方面，采用盲法測(cè)量的梗死絕對(duì)體積顯示，治療后12周體積較基線略有增加（0.5±3.7mL），24周時(shí)略有減少（?1.4±7.1mL），但均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步的探索性事后分析提示，基線梗死體積較?。ā?0mL）的患者在梗死體積數(shù)值上呈現(xiàn)更大的縮小幅度，然而這一影像學(xué)上的數(shù)值差異并未相應(yīng)地轉(zhuǎn)化為功能結(jié)局（mRS、BI等）的組間差異，反映出結(jié)構(gòu)修復(fù)與功能改善之間可能存在復(fù)雜的非平行關(guān)系。
探索性結(jié)果：治療后外周免疫學(xué)變化
免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子亞群的變化特征：在探索性終點(diǎn)方面，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，UC-MSC輸注后外周血免疫細(xì)胞組成呈現(xiàn)輕微的短暫性波動(dòng)趨勢(shì)，具體表現(xiàn)為CD3+總T細(xì)胞、CD4+輔助T細(xì)胞、CD19+B細(xì)胞及CD4/CD8比值在數(shù)值上趨于降低，而CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞比例趨于升高，這些變化在輸注后早期最為明顯（圖3A）。
然而，無論在各隨訪時(shí)間點(diǎn)還是不同劑量組之間，上述免疫細(xì)胞亞群的變化均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，提示其幅度有限且缺乏明確的劑量依賴性。與此相應(yīng)，血漿細(xì)胞因子譜則呈現(xiàn)出更為一致的抗炎轉(zhuǎn)向：促炎因子如IL-5、IL-1β和IL-17A水平在治療后略有下降，而抗炎因子如IL-4和IL-10水平則略有升高，整體趨勢(shì)與干細(xì)胞已知的免疫調(diào)節(jié)活性方向吻合。
體液免疫指標(biāo)、炎癥標(biāo)志物及與功能恢復(fù)的相關(guān)性：在體液免疫與急性期反應(yīng)物方面，補(bǔ)體成分（C3、C4）和免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平均呈輕度升高，而C反應(yīng)蛋白（CRP）則呈下降趨勢(shì)，進(jìn)一步支持治療可能對(duì)系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。事后相關(guān)性分析揭示了一些有潛在臨床提示意義的關(guān)聯(lián)：IL-4和IL-10的升高幅度與24周Fugl-Meyer（FM）運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分的改善呈正相關(guān)，提示抗炎細(xì)胞因子的上調(diào)可能參與介導(dǎo)神經(jīng)功能恢復(fù)；相反，免疫球蛋白（IgA、IgG、IgE）水平的變化則與功能評(píng)分改善呈負(fù)相關(guān)（圖4）。
盡管上述相關(guān)性分析僅屬探索性質(zhì)，且未校正多重比較，但這些免疫學(xué)變化與臨床結(jié)局之間的方向性信號(hào)，為后續(xù)研究提供了關(guān)于UC-MSC可能通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境而間接促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的初步假設(shè)，值得在更大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。
四、討論
安全性總覽與特殊風(fēng)險(xiǎn)：本研究初步證實(shí)了亞急性期靜脈輸注UC-MSCs的安全性，未發(fā)生SAE或DLT，且未見栓塞事件，僅出現(xiàn)輕微且短暫的輸注反應(yīng)及無癥狀D-二聚體升高，這與既往MSCs研究一致。然而，安全性層面存在兩個(gè)需警惕的痛點(diǎn)：一是細(xì)胞輸注后可能觸發(fā)IBMIR，其風(fēng)險(xiǎn)與細(xì)胞劑量和傳代次數(shù)正相關(guān)；二是觀察到一例輸注后癲癇發(fā)作，盡管難以與大面積皮質(zhì)梗死的基礎(chǔ)病因完全區(qū)分。
功能療效、影像學(xué)與劑量反應(yīng)：隨訪期間觀察到多項(xiàng)功能評(píng)分的數(shù)值改善，且符合既往薈萃分析中“卒中后2周至3個(gè)月治療有效”的時(shí)間窗規(guī)律。但研究明確承認(rèn)，由于康復(fù)治療未標(biāo)準(zhǔn)化、存在自發(fā)恢復(fù)可能，且單臂設(shè)計(jì)缺乏對(duì)照組，這些功能性結(jié)果僅具有假設(shè)生成價(jià)值。同時(shí)，研究未發(fā)現(xiàn)明確的劑量依賴性效應(yīng)，且梗死體積在亞急性期無顯著變化，影像學(xué)數(shù)據(jù)不宜過度解讀。
免疫機(jī)制探索與未來方向：探索性免疫分析顯示輸注后外周免疫參數(shù)僅發(fā)生輕微短暫變化，且事后分析提示免疫球蛋白水平升高與功能改善呈負(fù)相關(guān)，作者推測(cè)可能與IBMIR影響細(xì)胞存活有關(guān)。但鑒于樣本量小且缺乏機(jī)制證據(jù)，作者明確指出這些結(jié)果不能建立因果關(guān)系。此外，文中強(qiáng)調(diào)盡管UC-MSCs具有增殖和免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，但不同組織來源MSCs的療效差異尚未闡明，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)仍有限。
五、總結(jié)與展望
總之，本項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)表明，在亞急性缺血性卒中患者中，單次靜脈注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療在三個(gè)劑量水平下均可行且耐受性良好，隨訪期間未觀察到嚴(yán)重不良事件（SAE）。本研究中觀察到的功能和免疫學(xué)變化尚屬探索性結(jié)果，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。這些發(fā)現(xiàn)支持開展未來大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估UC-MSCs在缺血性卒中中的安全性、給藥策略和潛在治療作用。
六、常見問題解答（FAQ）
參考資料：
[1]：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379126002533
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