糖尿病患者主要潛在問(wèn)題之一是由于慢性炎癥、內(nèi)皮功能受損、自由基增多、多元醇途徑增加及蛋白質(zhì)糖基化導(dǎo)致的心血管風(fēng)險(xiǎn)升高，進(jìn)而引發(fā)一系列血管事件，影響大多數(shù)組織，是腎衰竭、視力喪失、缺血性心臟病、中風(fēng)和外周動(dòng)脈閉塞性疾病的主要原因。因此，有專家提出糖尿病本質(zhì)上屬于一種慢性疾病，將來(lái)的胰島β細(xì)胞移植有可能治愈糖尿病。

由于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有消除炎癥和促進(jìn)內(nèi)源性組織細(xì)胞再生的功能，間充質(zhì)干細(xì)胞也被研究應(yīng)用于糖尿病的治療。 較早的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)體外誘導(dǎo)培養(yǎng)，間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為分泌胰島素的β細(xì)胞樣細(xì)胞，降低糖尿病老鼠血糖水平。隨后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后胰島β細(xì)胞微環(huán)境得到改善，比如局部免疫反應(yīng)被抑制，缺血缺氧得到改善，這有助于保護(hù)胰島β細(xì)胞免受進(jìn)一步損傷。

干細(xì)胞治療糖尿病的臨床成果展示

因此，在間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞存在兩種狀態(tài)：①經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)培養(yǎng)，能分泌胰島素；②不經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)培養(yǎng)。目前臨床研究中常用糖化血紅蛋白（HbA1c）和胰島素用量這兩個(gè)指標(biāo)來(lái)判斷間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的療效。

一、1型糖尿病

1型糖尿病屬于一種自身免疫性疾病，由自身T細(xì)胞異常激活，不斷攻擊胰島β細(xì)胞，使得β細(xì)胞凋亡或壞死，引起胰島素不足，出現(xiàn)高血糖癥狀。阻斷T細(xì)胞對(duì)β細(xì)胞的破壞及促進(jìn)β細(xì)胞再生，是治愈1型糖尿病的兩個(gè)策略，也是1型糖尿病研究的重點(diǎn)方向和巨大挑戰(zhàn)。

干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床案例

9例臨床研究評(píng)估自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的療效，年齡18~40歲，初診首治患者，給與自體骨髓MSCs (2.1~3.6)x10⁶/kg 外周靜脈治療；在10周及1年后的時(shí)間點(diǎn)，治療組和對(duì)照組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）和C-肽沒(méi)有差異。

5例1型糖尿病酮癥酸中毒患者接受健康異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和對(duì)癥處理，其中間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸入，按體重1×10⁶間充質(zhì)干細(xì)胞/kg；1例患者在3個(gè)月內(nèi)無(wú)需依賴胰島素，2例患者在2年內(nèi)胰島素用量減少；間充質(zhì)干細(xì)胞治療有效的患者3年內(nèi)的HbA1c均能維持較低水平。

28例單純1型糖尿病患者納入一個(gè)隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床研究，所有患者均給與常規(guī)基礎(chǔ)治療，其中15例患者給與2次臍帶MSCs靜脈輸入治療（1.5~3.2 x10⁷個(gè)細(xì)胞），中間相隔一個(gè)月，整個(gè)臨床研究觀察了2年，治療組HbA1c水平低于對(duì)照組，而且胰島素使用量下降約50%。

5例1型糖尿病患者接受1次自體骨髓MSCs（培養(yǎng)3~4周）進(jìn)行靜脈輸注，MSCs輸注量為（95~97）×10⁶。自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療1個(gè)月后，胰島素日劑量水平從63±8.83降至50.2±12.1U（P=0.064，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）；間充質(zhì)干細(xì)胞治療3個(gè)月后瘦素水平顯著升高（P=0.016），HbA1c水平有下降趨勢(shì)（P=0.84）。

從上述三個(gè)臨床研究報(bào)道來(lái)看，暫時(shí)可以得出一些結(jié)論：

①1型糖尿病患者自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞不適合用來(lái)自體治療；

②健康患者的間充質(zhì)干細(xì)胞輸入治療可降低胰島素使用量，說(shuō)明胰島β細(xì)胞數(shù)量或功能得到一定恢復(fù)；

③臨床研究例數(shù)偏少，各研究對(duì)照組病情不一致，治療方案不一致，導(dǎo)致結(jié)果可能出現(xiàn)偏差。因此，這些臨床研究的案例并不適合進(jìn)行meta分析。

二、干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床案例

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了間充質(zhì)干細(xì)胞可治療II型糖尿病，提高胰島素和C-肽分泌量，增強(qiáng)胰島素敏感性，降低血糖水平。與間充質(zhì)干細(xì)胞治療其他適應(yīng)證一樣，多次注射間充質(zhì)干細(xì)胞能維持較長(zhǎng)療效，且療效優(yōu)于單次注射。

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情進(jìn)展到體內(nèi)胰島素相對(duì)不足之時(shí)，需要額外注射胰島素治療。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的出發(fā)點(diǎn)在于，經(jīng)過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，患者是否能擺脫胰島素治療？間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的總體概括見(jiàn)下表。

大部分臨床研究均顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞輸入治療后，患者胰島素的使用量下降比較明顯，且效果能維持?jǐn)?shù)月至一年半。也有臨床研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞并不能明顯提高2型糖尿病患者胰島素敏感性，不能減少胰島素的使用量。下面逐一詳細(xì)匯報(bào)各臨床研究的基本情況。

三、間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病有效的臨床報(bào)道

一個(gè)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，同時(shí)比較評(píng)價(jià)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（1.0 x 10⁶/kg）和骨髓單個(gè)核細(xì)胞（MNC，1.0×10⁹/人）治療2型糖尿病的療效；治療組每組均10例患者，胰腺動(dòng)脈介入方法單次輸注治療；1年后，MSCs治療組患者的胰島素使用量減半，但HbA1c和C-肽沒(méi)有明顯變化；MNC治療組患者的胰島素使用量也減半，C-肽明顯提高，但是HbA1c無(wú)明顯變化。

61例（18~60歲）2型糖尿病患者隨機(jī)分為2組，治療組給與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，每月輸注一次，連續(xù)2次，外周靜脈輸入，細(xì)胞數(shù)為(5.3~8.9)x10⁷，觀察評(píng)價(jià)時(shí)間為3年；間充質(zhì)干細(xì)胞治療組患者的胰島素使用量同樣下降約50%，同時(shí)HbA1c下降明顯，但1年半以后胰島素使用量和和糖化血紅蛋白HbA1c開(kāi)始緩慢升高；在3年時(shí)間點(diǎn)，治療組胰島素使用量依然低于對(duì)照組，但是HbA1c已經(jīng)沒(méi)有差異。

6例不伴隨并發(fā)癥的難治性胰島素依賴性2型糖尿病患者（27~51歲），每2周數(shù)輸注一次，連續(xù)2次，給與（0.79~0.95）x10⁶/kg的臍帶MSCs外周靜脈注射；觀察周期為2年，1例患者在3個(gè)月、2例患者在6個(gè)月擺脫胰島素治療，且C-肽水平也隨著升高；剩下3例患者胰島素使用量在6個(gè)月后開(kāi)始恢復(fù)到治療前水平，甚至有2例超過(guò)之前的用量。

10例胰島素依賴性2型糖尿病患者（48~82歲），均有嚴(yán)重的心腎血管疾病并發(fā)癥，接受胎盤來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療，每月輸注一次，連續(xù)3次，外周靜脈輸入，(1.22~1.51)x10⁶/kg；6個(gè)月后，患者體內(nèi)的胰島素水平升高，提示胰島β細(xì)胞功能得到一定程度恢復(fù)，且4例患者胰島素使用量減半，所有患者的HbA1c均顯著下降。

22例不伴隨并發(fā)癥的2型糖尿病患者（18~70歲），17例同時(shí)接受口服降糖藥和胰島素治療，先給與外周靜脈輸入臍帶MSCs，5天后給與胰腺動(dòng)脈介入方式輸入同量的間充質(zhì)干細(xì)胞，劑量為1×10⁶/kg；1個(gè)月后，HbA1c和C-肽輕微改善，此后至1年時(shí)間內(nèi)胰島素用量逐漸減少至一半；雖然胰島素用量一年內(nèi)持續(xù)下降，但1個(gè)月后患者餐后血糖和HbA1c維持穩(wěn)定水平，HbA1c并不隨著胰島素用量減少而下降，且治療前后空腹血糖沒(méi)有變化；意外的是，患者體內(nèi)的CD3⁺T淋巴細(xì)胞和CD4⁺T淋巴細(xì)胞的數(shù)量均下降。

四、間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病無(wú)效的臨床報(bào)道

一個(gè)多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，不伴隨并發(fā)癥的2型糖尿病患者，口服降糖藥不能穩(wěn)定血糖，且使用胰島素不超過(guò)7天；患者單次靜脈注射異體骨髓MSCs，根據(jù)MSCs的細(xì)胞數(shù)不同分為3組，每組均為15例患者，劑量如下：0.3×10⁶/kg組、1.0×10⁶/kg組、2.0×10⁶/kg組；12周內(nèi)，2.0×10⁶/kg組患者的HbA1c下降明顯，但其它觀察指標(biāo)沒(méi)有明顯改變。這是一個(gè)高質(zhì)量的臨床研究，但是從結(jié)果來(lái)看，即使給與高劑量MSCs（2.0×10⁶/kg）治療，單次注射不能讓2型糖尿病患者明顯收益。

18例不伴隨并發(fā)癥的2型糖尿病患者（23~65歲），每2周輸注一次，連續(xù)3次，給與(1~3) x10⁶/kg的臍帶MSCs外周靜脈注射；經(jīng)過(guò)MSCs治療后，18例患者被分為有效組（8例）和無(wú)效組（10例）；在有效組中，空腹血糖和餐后血糖有明顯改善，但胰島素使用量略為下降，從0.96到0.78 IU/day/kg（P=0.085），HbA1c和C-肽沒(méi)有明顯變化，Treg細(xì)胞含量顯著升高，但其他淋巴細(xì)胞亞群沒(méi)有明顯變化。

五、間充質(zhì)干細(xì)胞和其他細(xì)胞聯(lián)合使用治療糖尿病

印度的一個(gè)研究小組不區(qū)分糖尿病分型，而是直接將11例胰島素依賴性糖尿病患者納入研究組（未明確指出是哪型糖尿?。?；先在體外誘導(dǎo)異體脂肪來(lái)源的MSCs分泌胰島素，抽取患者骨髓進(jìn)行造血干細(xì)胞（HSCs）培養(yǎng)8天后，通過(guò)手術(shù)方法，在腹部大網(wǎng)膜靜脈注射分泌胰島素的MSCs和HSCs；同時(shí)給與患者200cGY連續(xù)5天的放射，以預(yù)防細(xì)胞輸入引發(fā)的排異反應(yīng)；觀察了12個(gè)月后，9例患者的胰島素使用量明顯下降，2例患者沒(méi)有明顯變化。該研究小組隨后進(jìn)行一個(gè)對(duì)照臨床試驗(yàn)，相同的治療方案，只是研究比較自體干細(xì)胞和異體干細(xì)胞治療1型糖尿病的療效差異；結(jié)果發(fā)現(xiàn)自體干細(xì)胞治療的患者C-肽升高明顯，而其他的指標(biāo)都沒(méi)有差異。

中國(guó)的一個(gè)研究小組亦開(kāi)展相似但相對(duì)比較簡(jiǎn)單點(diǎn)研究方案，即臍帶MSCs（1.0×10⁶/kg）聯(lián)合自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞（BM-MNC，106.8×10⁶/kg）胰腺動(dòng)脈介入方法單次輸注治療1型糖尿??；1年后，21例患者的HbA1c和胰島素使用量略為下降，分別為HbA1c從平均8.6%降到7.5%，胰島素用量從0.9降到0.6 IU/天/kg。

六、小結(jié)

從目前臨床研究結(jié)果來(lái)看，“間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病”此論斷實(shí)屬不妥，因?yàn)闀簳r(shí)還沒(méi)有嚴(yán)格臨床試驗(yàn)證明間充質(zhì)干細(xì)胞可以代替常規(guī)降糖藥和胰島素。

但目前的研究支持間充質(zhì)干細(xì)胞可應(yīng)用于糖尿病患者，尤其是2型糖尿病，在一定程度上能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性。脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在2型糖尿病大鼠輸注后24小時(shí)內(nèi)通過(guò)促進(jìn)肝糖原合成和抑制肝糖原生成顯著降低血糖。 間充質(zhì)干細(xì)胞的使用是否能維持血糖穩(wěn)定性？

間充質(zhì)干細(xì)胞的使用能否預(yù)防或治療并發(fā)癥？這些問(wèn)題源于前期探索性臨床研究，需要在未來(lái)的臨床研究中解決。

免責(zé)說(shuō)明：來(lái)源│間充質(zhì)干細(xì)胞     撰文│東海先生，本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問(wèn)，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。