1型糖尿?。═1D）是一種以胰島β細胞自身免疫性破壞為特征的慢性代謝性疾病，2021年全球約有840萬患者，其中兒童和青少年占比超過50%。目前的治療方法包括胰島素治療和降糖藥物，可以控制病情，但無法治愈。近年來，干細胞技術(shù)的突破性進展為T1D的根治帶來了曙光——從細胞替代到免疫調(diào)控，從功能修復(fù)到病因干預(yù)，科學(xué)家們正通過多種治療方法重構(gòu)糖尿病治療的范式。

邁向治療前沿：干細胞治療1型糖尿病的最新敘述性綜述

近日，一項發(fā)表于《World Journal of Pediatrics》上的重磅研究表明干細胞療法有望成為治療1型糖尿病（T1D）的一條新途徑，有助于β細胞再生，并減少對外源性胰島素的依賴^[1]。

該研究是由迪拜大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合迪拜安曼曼哈頓巴希爾醫(yī)院婦幼醫(yī)院兒科開展的題為“Advancing toward a curative frontier: an updated narrative review on stem-cell therapy in pediatric type 1 diabetes”（邁向治療前沿：干細胞療法治療小兒1型糖尿病的最新綜述）的研究，為治療1型糖尿病帶來了新方向。

本綜述探討了干細胞療法作為T1D轉(zhuǎn)化和治愈方法的潛力，重點關(guān)注其在再生β細胞方面的潛力以及解決兒童群體特有的挑戰(zhàn)。

1型糖尿病的疾病特征與流行病學(xué)

1型糖尿?。═1D）是兒童期最常見的慢性疾病之一，其核心病理機制為免疫介導(dǎo)的胰腺β細胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏與慢性高血糖。全球2021年T1D患者約840萬，預(yù)計2040年將增至1740萬，其中兒科人群患病率上升尤為顯著。

超過半數(shù)三歲以下患兒以糖尿病酮癥酸中毒（DKA）為首發(fā)癥狀，而非典型多飲多尿，且疾病負擔(dān)存在地域差異：低收入國家10歲確診患兒的預(yù)期壽命僅13歲，而高收入國家可達65歲。此外，T1D不僅縮短預(yù)期壽命、降低生活質(zhì)量，其長期并發(fā)癥（如心血管疾病、腎病、神經(jīng)病變及視網(wǎng)膜病變）更對家庭與醫(yī)療系統(tǒng)造成沉重經(jīng)濟壓力。

現(xiàn)有治療的局限與挑戰(zhàn)：當(dāng)前T1D管理依賴外源性胰島素替代（皮下注射或泵輸注）及輔助藥物（二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑），雖可控制血糖但無法根治疾病。例如，二甲雙胍雖減少胰島素用量卻難以改善HbA1c水平，而SGLT2抑制劑雖調(diào)控代謝卻增加酮癥酸中毒風(fēng)險。胰腺或胰島移植雖能實現(xiàn)血糖正?；p少并發(fā)癥，但僅限特定重癥患者，且需終身免疫抑制治療以對抗排斥反應(yīng)，極大限制了其臨床應(yīng)用。

干細胞治療1型糖尿病的潛力與未來方向

鑒于1型糖尿?。═1D）的患病率不斷上升，需要終身服藥，且傳統(tǒng)治療方法（尤其是在兒科人群中）存在潛在的副作用，我們撰寫本綜述的主要目的是提供關(guān)于干細胞療法作為1型糖尿?。═1D）治療變革性方法的潛力的最新、全面的見解。通過深入探討其在再生功能性β細胞方面的潛力，我們探討了最新的科學(xué)進展及其臨床應(yīng)用面臨的障礙，包括安全性和有效性相關(guān)的挑戰(zhàn)，以及可能限制其應(yīng)用的經(jīng)濟和倫理障礙。

治療1型糖尿病的干細胞類型有哪些？

干細胞是存在于胚胎和成體組織中的未分化細胞，具有在生物體中發(fā)育成任何類型細胞的獨特能力，并可無限復(fù)制。

這些細胞可分為多種不同類型：自然產(chǎn)生的胚胎干細胞 (ESC)、圍產(chǎn)期干細胞和成體干細胞 (ASC)；人工產(chǎn)生的誘導(dǎo)性多能干細胞 (iPSC)；以及在癌癥中發(fā)現(xiàn)的表現(xiàn)出某些干細胞樣特征的病理細胞，即癌癥干細胞 (CSC) 。表1總結(jié)了干細胞在治療兒童1型糖尿病 (T1D) 中的應(yīng)用類型及其挑戰(zhàn)。

T1D1型糖尿病、ESC胚胎干細胞、AEC羊膜上皮細胞、WJ-MSC華通氏膠間充質(zhì)干細胞、ASC成體干細胞、iPSC誘導(dǎo)性多能干細胞、CSC癌癥干細胞、UCMSC臍帶干細胞

1.胚胎干細胞（ESC）：胚胎干細胞源自囊胚內(nèi)細胞團（ICM），自20多年前首次分離后，成為研究多能性的金標準。

ESC在體外可無限自我更新并保留分化全能性，但其天然存在僅限胚胎植入前階段，后續(xù)有絲分裂伴隨定型過程導(dǎo)致多能性喪失。通過酶解ICM并在嚴格條件下培養(yǎng)，ESC系可長期維持未分化狀態(tài)，為再生醫(yī)學(xué)（如β細胞定向分化）提供理想種子細胞，但其倫理爭議與致瘤風(fēng)險仍需審慎考量。

2.圍產(chǎn)期干細胞：圍產(chǎn)期干細胞介于ESC與成體干細胞之間，涵蓋羊膜上皮細胞（AEC）、華通氏膠間充質(zhì)基質(zhì)細胞（WJ-MSC）及羊水干細胞。

AEC可跨胚層分化，煙酰胺誘導(dǎo)下可生成葡萄糖響應(yīng)性胰島素分泌細胞，但分化效率低且關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如PDX-1）表達不足。WJ-MSC經(jīng)蛋白酶消化分離，雖易受過度消化影響活力，但其高胰島素分化潛力、改善糖尿病動物高血糖的能力及巢蛋白表達特征，使其成為胰島再生的優(yōu)選起點。羊水干細胞兼具免疫調(diào)節(jié)與分化功能，但保護內(nèi)源性β細胞的作用僅限于高血糖前干預(yù)。

3.成體干細胞（ASC）：成體干細胞以骨髓中的造血干細胞（HSC）和間充質(zhì)干細胞（MSC）為代表，臨床應(yīng)用已逾30年，成功治愈血液疾病患者。

MSC具免疫豁免性，可取自骨髓、脂肪、臍帶等多組織，體外擴增能力強（>80群體倍增），分化潛力接近多能干細胞。其血管生成與免疫調(diào)節(jié)特性，結(jié)合個性化醫(yī)療需求，使MSC成為功能性β細胞生產(chǎn)的理想候選，尤其適用于T1D的免疫微環(huán)境修復(fù)與組織再生。

4.誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC）：iPSC通過重編程體細胞過表達多能性因子獲得，兼具ESC的無限增殖與三胚層分化能力，甚至可生成生殖細胞。

其優(yōu)勢在于規(guī)避倫理爭議并提供自體細胞來源，但重編程效率、基因組穩(wěn)定性及定向分化精準性仍需優(yōu)化。iPSC衍生胰島細胞的研究為T1D的個體化治療開辟新路徑，尤其在異體移植排斥風(fēng)險控制方面潛力顯著。

5.癌癥干細胞（CSC）：癌癥干細胞是腫瘤中具有自我更新、多向分化及致瘤能力的特殊亞群，通過對稱分裂維持群體，獨特基因表達譜使其區(qū)別于普通腫瘤細胞。

盡管CSC研究主要聚焦腫瘤發(fā)生機制，但其異常激活的干細胞特性為理解細胞命運調(diào)控提供了逆向模型，間接推動正常干細胞分化策略的優(yōu)化，但其直接應(yīng)用受限于致瘤風(fēng)險，目前尚未納入T1D治療探索。

干細胞治療1型糖尿病的當(dāng)前臨床進展

正在進行的試驗：在許多疾病中，尤其是在兒科人群中，干細胞療法在改善預(yù)后和降低死亡率方面取得了巨大進展。據(jù)我們所知，目前尚無研究強調(diào)干細胞療法在兒科1型糖尿?。═1D）患者中產(chǎn)生胰島素的潛力。然而，多項正在進行的試驗已顯示出干細胞療法在成人1型糖尿?。═1D）患者中具有良好前景，這些結(jié)果有望在兒科人群中進行驗證。

VX-880：VX-880是一種在研的異基因干細胞來源、完全分化、可產(chǎn)生胰島素的胰島細胞療法，采用專有技術(shù)生產(chǎn)。VX-880目前正在評估其對患有低血糖意識受損和嚴重低血糖的1型糖尿病 (T1D) 患者的療效。

VX-880有望通過恢復(fù)胰島細胞功能（包括葡萄糖反應(yīng)性胰島素的產(chǎn)生）來恢復(fù)人體調(diào)節(jié)血糖水平的能力。VX-880通過輸注至肝門靜脈輸送，需要長期免疫抑制治療以保護胰島細胞免受免疫排斥。

2024年6月，Vertex宣布正在進行的VX-880治療1型糖尿病的1/2期研究取得積極成果，并在美國糖尿病協(xié)會第84屆科學(xué)會議上發(fā)表。

結(jié)果初步發(fā)現(xiàn)，12名參與者中有11名減少或消除了對外部胰島素的需求。此外，所有接受全劑量治療的參與者都表現(xiàn)出胰島素分泌（以C肽衡量），沒有出現(xiàn)嚴重的低血糖癥，并且血糖控制得到改善，70%以上的時間內(nèi)HbA1c值低于7%。由于現(xiàn)有美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準的胰島移植療法主要依賴于捐贈的胰腺，因此可用性可能有限，這使得干細胞衍生的胰島成為一種可擴展的治療替代方案。

同樣，2024年在中國進行的另一項研究表明，一名25歲的1型糖尿病女性不再需要注射胰島素，在移植源自她自身脂肪細胞并化學(xué)轉(zhuǎn)化為iPSC的產(chǎn)生胰島素的胰島細胞后75天內(nèi)，血糖水平持續(xù)處于健康范圍內(nèi)在一年的隨訪中，所有安全性和有效性結(jié)果均得到滿足，沒有出現(xiàn)移植相關(guān)異常的跡象。

探索1型糖尿病 (T1D) 干細胞治療的研究也表明，臍帶間充質(zhì)干細胞 (UCMSC) 可能優(yōu)于其他類型的MSC，例如來自骨髓的MSC，因為它們獲取簡單、無痛、成本低，而且從原始來源獲得的年輕細胞產(chǎn)量相對較高。UCMSC也具有治愈潛力，因為它們不需要完美的人類白細胞抗原 (HLA) 組織配型，移植物抗宿主病 (GVHD) 發(fā)生率較低，并且可以同種異體使用，尤其是在保留臍帶的兒科人群中。

目前正在兒科人群中進行的一項II期臨床試驗表明，臍帶細胞在成人群體中控制T1D方面具有良好的免疫調(diào)節(jié)特性。試驗納入了年齡在18至50歲之間新診斷的1型糖尿病 (T1D) 患者，并向他們輸入臍帶血，目的是調(diào)節(jié)疾病的自身免疫特性并阻止胰腺β細胞破壞而不是替換它們。這強調(diào)了臍帶細胞可作為T1D低成本治療方法的另一種機制。

總體而言，在新診斷為T1D的兒科患者中，有69%的患者在接受胰島素治療后會自發(fā)且暫時地恢復(fù)β細胞功能，但這一比例會隨著疾病的發(fā)展而下降，90%的患者在確診一年后不再屬于這一類別，這強調(diào)了采取緊急行動的必要性。這些研究共同表明，在不久的將來可以為T1D患者實施干細胞治療。

現(xiàn)干細胞治療兒童1型糖尿病面臨的挑戰(zhàn)

干細胞治療1型糖尿病考慮的問題之：安全性和有效性

多年來，個性化醫(yī)療在兒科人群中引起了廣泛關(guān)注，可根據(jù)基因圖譜、藥物反應(yīng)和其他生理因素提供定制的管理策略。在針對1型糖尿病 (T1D) 等疾病的干細胞治療背景下，這些策略前景光明，但在安全性和有效性方面也面臨著獨特的挑戰(zhàn)。

療效不足與免疫調(diào)控的雙重困境：干細胞治療的核心挑戰(zhàn)在于功能性β細胞重建的延遲與不充分。盡管個性化醫(yī)療策略（如基因編輯）通過CRISPR-Cas9技術(shù)靶向擴增胰腺轉(zhuǎn)錄因子（如PDX-1）可改善分化效率，但臨床數(shù)據(jù)顯示，移植后患者仍依賴胰島素或口服降糖藥長達22.7個月。這種療效滯后主要歸因于干細胞分化的不完全性，且基因編輯可能意外誘導(dǎo)新抗原表達，觸發(fā)免疫排斥。

此外，免疫抑制療法雖能降低排斥風(fēng)險（如59%患者實現(xiàn)短期胰島素獨立），但其在兒童中的長期安全性存疑：約52%患者出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱等不良反應(yīng)，嚴重感染甚至導(dǎo)致3.5%的死亡率，凸顯療效與免疫平衡的精細化調(diào)控需求。

免疫抑制治療的兒童特異性風(fēng)險：兒科患者免疫系統(tǒng)發(fā)育未成熟，對免疫抑制藥物的耐受性更差。研究顯示，自體干細胞移植雖可減少移植物抗宿主?。℅VHD），但仍需低劑量免疫抑制劑維持，而機會性感染（如銅綠假單胞菌膿毒癥）仍是致命威脅。Meta分析指出，降低藥物劑量可減少感染風(fēng)險，但可能犧牲移植物存活率。

此外，兒童生命周期長，需長期隨訪評估免疫抑制對生長發(fā)育、器官功能及繼發(fā)腫瘤的潛在影響，這對治療方案設(shè)計提出更高要求——需在避免過度抑制與維持移植物功能間取得精準平衡。

致瘤性風(fēng)險與技術(shù)優(yōu)化路徑：干細胞治療的核心安全隱患在于致瘤性。體外分化中β細胞的自發(fā)轉(zhuǎn)化（如c-Myc過表達誘導(dǎo)的惡性腫瘤）及臨床案例（如iPSC移植后注射部位腫塊伴OCT3/4/SOX2陽性）警示腫瘤發(fā)生風(fēng)險。解決方案聚焦于技術(shù)革新：

• ①免疫屏蔽策略：封裝生物材料（如海藻酸鹽微囊）可物理隔絕免疫攻擊，避免長期免疫抑制；
• ②靶向分化優(yōu)化：通過單細胞測序篩選高純度前體細胞，降低未分化細胞殘留；
• ③移植位點選擇：優(yōu)先血管化區(qū)域（如腎包膜或腹直肌鞘）可提升移植物存活并減少免疫暴露。這些進展為平衡療效與安全性提供了新方向，但仍需大規(guī)模臨床驗證。

干細胞治療1型糖尿病考慮的問題之：經(jīng)濟考慮

高昂成本與成本效益爭議：干細胞治療T1D的直接費用為15萬至40萬美元/患者，遠超傳統(tǒng)胰島素治療。盡管研究顯示術(shù)后三年可能通過減少胰島素依賴與并發(fā)癥管理實現(xiàn)成本效益（如質(zhì)量調(diào)整生命年提升），但療效持久性存疑削弱了費用合理性。例如，若治療效果僅維持數(shù)年，重復(fù)治療將加劇經(jīng)濟負擔(dān)，使醫(yī)保支付方與家庭陷入“短期高投入”與“長期收益不確定”的權(quán)衡困境，尤其在兒科人群長期生存周期中更為顯著。

醫(yī)療資源分配失衡與公平性挑戰(zhàn)：高昂成本加劇醫(yī)療不平等：低收入家庭難以承擔(dān)治療費用，而現(xiàn)有補償機制（如參與臨床試驗）無法覆蓋廣泛人群?；A(chǔ)研究結(jié)果提示成本效益可能僅適用于高收入群體，可能不會擴展到低收入人群，進一步擴大全球醫(yī)療差距。此外，傳統(tǒng)糖尿病管理（如胰島素泵）本身的高昂費用已造成資源傾斜，干細胞治療若無法普適化，可能成為“奢侈品療法”，加劇社會健康分層。

干細胞治療1型糖尿病考慮的問題之：倫理問題

干細胞治療T1D的倫理爭議聚焦于風(fēng)險-收益失衡與特殊人群保護：其致瘤潛力與長期療效不確定性可能導(dǎo)致患者承擔(dān)高昂經(jīng)濟負擔(dān)（單次治療達15萬-40萬美元）與健康風(fēng)險，而兒童作為主要受試群體引發(fā)更大倫理爭議——批評者認為，部分高風(fēng)險試驗應(yīng)優(yōu)先在成人中開展以減少對未成年人的非必要暴露。

此外，盡管自體干細胞移植因規(guī)避胚胎破壞（如使用ASC替代ESC）降低了倫理爭議，但公眾對“細胞操縱”的普遍道德質(zhì)疑仍可能阻礙治療接受度與研究推進，尤其是涉及胚胎來源干細胞（ESC）時，其“潛在生命”屬性持續(xù)挑戰(zhàn)倫理邊界。如何在科學(xué)突破與生命倫理間取得平衡，成為該領(lǐng)域臨床轉(zhuǎn)化的重要命題。

干細胞治療對兒童1型糖尿病的未來影響

干細胞治療為兒童1型糖尿病（T1D）的管理帶來了革命性希望，尤其針對傳統(tǒng)療法的局限性。兒童因認知能力與行為發(fā)展的不成熟，常難以理解病情管理的重要性，導(dǎo)致血糖波動頻繁（如高血糖與低血糖交替）及運動受限（父母因擔(dān)憂低血糖而減少孩子活動）。干細胞療法通過重建功能性胰島β細胞或調(diào)節(jié)免疫攻擊，可能實現(xiàn)內(nèi)源性胰島素分泌的恢復(fù)，從而減少血糖監(jiān)測與注射的日常負擔(dān)，并降低長期高血糖引發(fā)的認知功能損害風(fēng)險。

例如，中國團隊通過自體干細胞移植使兒童患者在8天內(nèi)停用胰島素，血糖穩(wěn)定達正常水平，展現(xiàn)了早期干預(yù)的潛力。此外，整合醫(yī)學(xué)策略（如腸道菌群重建聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)）在疾病早期可喚醒殘存β細胞，減少對免疫抑制的依賴，為兒童提供更安全的治療選擇。

未來應(yīng)用干細胞療法或許能夠解決1型糖尿病（T1D）面臨的這些挑戰(zhàn)和障礙，盡管其長期療效和不良反應(yīng)仍有待評估。在兒科人群中實施干細胞療法的潛在障礙包括他們的免疫系統(tǒng)仍在發(fā)育。在這種情況下，免疫反應(yīng)可能會引發(fā)意想不到的并發(fā)癥，而這些并發(fā)癥可以通過傳統(tǒng)療法避免。此外，由于兒童無法提供知情同意，導(dǎo)致其照護者不得不在不確定的益處和風(fēng)險之間權(quán)衡，因此也存在倫理困境。在臨床環(huán)境中使用干細胞療法之前，需要制定明確的指導(dǎo)方針。

未來研究和臨床前景

干細胞治療1型糖尿病的未來研究與臨床前景聚焦于技術(shù)優(yōu)化、安全性提升及可及性拓展。隨著化學(xué)重編程技術(shù)（如中國團隊利用自體CiPS細胞實現(xiàn)患者15個月無胰島素依賴）和封裝技術(shù)（如ViaCyte的VC-02植入物結(jié)合CRISPR基因編輯規(guī)避免疫抑制）的突破，干細胞分化為功能性胰島β細胞的效率與移植存活率顯著提高。

未來研究需攻克分化精準性（如確保細胞響應(yīng)血糖動態(tài)分泌胰島素）、降低致瘤風(fēng)險（如優(yōu)化基因編輯避免c-Myc等致癌因子激活）及免疫調(diào)控（如開發(fā)通用型細胞或生物材料屏蔽技術(shù)）。

此外，成本控制（單次治療15萬-40萬美元）與兒童特異性數(shù)據(jù)積累（如免疫系統(tǒng)發(fā)育影響療效評估）是臨床推廣的關(guān)鍵?？鐚W(xué)科整合（如AI輔助個性化方案）及國際合作將加速從“功能性治愈”向普惠性療法的轉(zhuǎn)化，最終實現(xiàn)1型糖尿病的根本性突破。

寫在最后：總而言之，干細胞療法作為一種潛在的1型糖尿?。═1D）治愈方法，前景廣闊，為再生功能性β細胞提供了突破性的可能性。這將解決潛在的自身免疫性破壞，并已在臨床前和早期臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。然而，仍然存在一些擔(dān)憂，尤其是在分化效率、免疫排斥、致瘤性以及這些方法在兒科人群中的長期安全性方面。

盡管存在這些挑戰(zhàn)，但持續(xù)的研究對于改進這些療法、提高其安全性和有效性至關(guān)重要，最終為1型糖尿病（T1D）的胰島素依賴型療法提供可持續(xù)的替代方案，并顯著改善患兒及其家庭的生活質(zhì)量。

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主要參考資料：[1]Sulaiman, S., Alaarag, A., Rayyan, N. et al. Advancing toward a curative frontier: an updated narrative review on stem-cell therapy in pediatric type 1 diabetes. World J Pediatr (2025). https://doi.org/10.1007/s12519-025-00908-4