慢性腎病是成年人死亡和發(fā)病的最常見原因之一，治療方法有限，包括各種藥物和腎臟替代療法。腎移植是治療慢性腎病的黃金標(biāo)準(zhǔn)治療選擇；盡管如此，重要的缺點(diǎn)包括缺乏足夠的活體或已故捐贈(zèng)者，術(shù)前和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，包括手術(shù)并發(fā)癥、感染并發(fā)癥和藥物引起的不良反應(yīng)。

慢性腎臟病治療新方向：自體腎臟細(xì)胞移植的機(jī)制解析與臨床應(yīng)用全景

最新的臨床前和體外研究表明，從患病腎臟獲得的腎細(xì)胞有可能轉(zhuǎn)化為功能齊全的腎細(xì)胞，這導(dǎo)致了一種稱為自體選擇性腎細(xì)胞移植的新型治療選擇[1]。

盡管研究自體選擇性腎細(xì)胞移植的效率和不良反應(yīng)的臨床研究有限，但毫無(wú)疑問(wèn)是有希望的。顯然，未來(lái)需要對(duì)來(lái)自各種病因的慢性腎病患者進(jìn)行大規(guī)模研究，以更好地確定自體選擇性腎細(xì)胞移植的治療潛力。在這篇敘述性綜述中，我們的目的是評(píng)估腎自體干細(xì)胞治療在慢性腎病管理中的作用。

腎臟病的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

慢性腎病 (CKD) 是一種主要的醫(yī)學(xué)合并癥，估計(jì)在成年人口中的患病率為13.4%，大多數(shù)患者被歸類為CKD3期，并被列為全球十大最常見死亡原因之一，2017年約有120萬(wàn)人死于該病。此外，每年有120萬(wàn)人死于心血管疾病，2530萬(wàn)人因心血管疾病調(diào)整后壽命損失可歸因于腎功能受損。由于大多數(shù)患者被歸類為CKD3期，因此存在逆轉(zhuǎn)損傷或預(yù)防向終末期腎病 (ESRD) 進(jìn)展的治療窗口。

已經(jīng)開發(fā)出多種治療方案，包括飲食和生活方式的改變、藥物療法如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEi)、血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)、腎素抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (SGLT-2) 抑制劑和促紅細(xì)胞生成素刺激劑以及腎臟替代療法，而腎移植是目前治療CKD的合適人選的最佳治療方案。

不幸的是，盡管治療方法取得了進(jìn)展，但仍有相當(dāng)一部分CKD患者發(fā)展為可能需要腎臟替代療法的 ESRD，并且大多數(shù)患者由于患者合并癥或缺乏合適的供體而無(wú)法接受腎移植。此外，腎移植與多種不良事件有關(guān)，包括手術(shù)相關(guān)事件、腎血管事件、排斥反應(yīng)、免疫抑制相關(guān)事件以及對(duì)供體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

在這篇敘述性評(píng)論中，我們的目標(biāo)是評(píng)估一種在CKD管理中具有很高前景的新型治療方法，即腎自體干細(xì)胞療法，以及假設(shè)的潛在病理生理機(jī)制。

干細(xì)胞治療腎病的作用機(jī)制

腎單位再生潛力

臨床前研究表明，腎小球的腎小管成分在缺血再灌注損傷等急性損傷后具有再生能力。盡管再生組織來(lái)源假說(shuō)涉及骨髓源性細(xì)胞，但最新證據(jù)支持腎內(nèi)源性再生機(jī)制。近期研究發(fā)現(xiàn)，位于腎小囊壁層的一類上皮細(xì)胞表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物CD24、CD133及轉(zhuǎn)錄因子Oct-4、Bmi-1，且無(wú)特定譜系標(biāo)記（圖1）。將此類細(xì)胞注射至急性腎損傷（AKI）小鼠模型后，通過(guò)氨基肽酶A、Na/H交換體、水通道蛋白AQP1/AQP3等標(biāo)志物表達(dá)證實(shí)，其可逆轉(zhuǎn)腎小管結(jié)構(gòu)損傷并恢復(fù)功能。另有研究顯示，急性腎小管壞死后存活的上皮細(xì)胞是再生主要來(lái)源。

間充質(zhì)干細(xì)胞作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)外泌體和微泡介導(dǎo)細(xì)胞再生、免疫調(diào)節(jié)及促血管生成等多重功能。外泌體攜帶細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)及RNA（mRNA/miRNA/rRNA）。在ATP耗竭誘導(dǎo)的AKI體外模型中，腎小管細(xì)胞對(duì)干細(xì)胞微泡的高攝取可下調(diào)促凋亡miRNA并恢復(fù)細(xì)胞增殖。大鼠AKI模型證實(shí)，干細(xì)胞來(lái)源的胞外囊泡可促進(jìn)組織再生與腎功能恢復(fù)，同時(shí)上調(diào)腎毛細(xì)血管密度、抑制纖維化與氧化應(yīng)激（如核因子E2相關(guān)因子-2表達(dá)降低）。該療法在藥物性腎病及腎血管疾病中也展現(xiàn)潛力，例如人臍帶干細(xì)胞外泌體能通過(guò)抑制凋亡/炎癥通路減輕順鉑誘導(dǎo)的AKI損傷。

糖尿病腎病治療探索

鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠模型顯示：干細(xì)胞治療組腎功能穩(wěn)定（對(duì)照組出現(xiàn)蛋白尿惡化），病理僅見輕微腎小管擴(kuò)張，而對(duì)照組存在硬化/系膜擴(kuò)張等嚴(yán)重改變。盡管移植干細(xì)胞在腎組織內(nèi)駐留率低，但功能保護(hù)與MAPK通路分子（p38/ERK/p-JNK）下調(diào)相關(guān)，伴隨TNF-α/TGF-β抑制及VEGF/Bcl-2上調(diào)。

療效優(yōu)化策略

實(shí)施干細(xì)胞療法時(shí)需要考慮的另一個(gè)重要方面是，此類細(xì)胞在受體組織和循環(huán)中的存活率低，這可能會(huì)限制其療效。針對(duì)干細(xì)胞存活率低的問(wèn)題，預(yù)處理策略可提升療效。使用14S,21R-diHDHA預(yù)處理間充質(zhì)干細(xì)胞，可通過(guò)激活PI3K-Akt通路增強(qiáng)細(xì)胞活性，促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/IGF-1分泌，同時(shí)減少TNF-α/ROS釋放，顯著改善腎組織再生。類似效果也見于S-亞硝基-N-乙酰青霉胺、褪黑素等預(yù)處理方案。

自體選擇性腎細(xì)胞在腎臟疾病治療中的應(yīng)用

臨床研究進(jìn)展

目前針對(duì)慢性腎臟?。–KD）的干細(xì)胞療法臨床研究有限，但自體腎細(xì)胞治療顯示出延緩甚至逆轉(zhuǎn)病程的潛力。關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題聚焦于：病變腎臟細(xì)胞能否作為有效治療來(lái)源？臨床前研究證實(shí)，病變與健康腎臟細(xì)胞均表達(dá)相同標(biāo)志物（AQP-1/E-cadherin等足細(xì)胞標(biāo)記物WT-1/nephrin），且具有相似的細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)運(yùn)功能（圖2），提示病變來(lái)源細(xì)胞可能具備再生潛力。

安全性驗(yàn)證

2016年，一項(xiàng)I期研究納入了7名患有3-4期CKD的II型糖尿病患者，主要探討了通過(guò)腹膜后腹腔鏡方法進(jìn)行自體選擇性腎細(xì)胞移植 (ASRCT) 的安全性[2]。

這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)腹膜后腹腔鏡實(shí)施的自體選擇性腎細(xì)胞移植術(shù)（ASRCT）未顯著改善腎功能指標(biāo)（血肌酐、eGFR等），且24個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)eGFR統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著惡化（p<0.05）。盡管治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（傷口感染、出血等）發(fā)生率高達(dá)57%，但均與手術(shù)操作而非細(xì)胞移植直接相關(guān)。

療效探索

2022年，另一項(xiàng)針對(duì)22名糖尿病腎病患者的研究（中位隨訪24個(gè)月）表明，自體選擇性腎細(xì)胞移植可顯著改善年度eGFR下降斜率（從-4.63提升至-0.169 ml/min/1.73m2/年，p=0.015），同時(shí)抑制甲狀旁腺激素升高（p=0.04）及蛋白尿進(jìn)展（p=0.001）。高應(yīng)答組患者腎細(xì)胞RET酪氨酸激酶受體表達(dá)水平顯著升高，提示潛在療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物[3]。

療效制約因素

然而，首先必須認(rèn)識(shí)到導(dǎo)致腎臟病變中此類干細(xì)胞下調(diào)和功能障礙的因素。這些因素包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、促炎狀態(tài)、活性氧、內(nèi)皮功能障礙、尿毒癥和患者的合并癥。這些因素很可能干擾移植的干細(xì)胞并導(dǎo)致其活力和功能下降。

未來(lái)方向

目前有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在研究干細(xì)胞療法對(duì)腎臟疾病患者的安全性、有效性和不良反應(yīng)。

盡管大多數(shù)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都集中于ASCRT對(duì)糖尿病腎臟疾病的影響（NCT05286853、NCT05099770、NCT05018416、NCT03270956、NCT02836574），但很少有研究關(guān)注先天性泌尿系統(tǒng)異常等其他疾病（NCT04115345）。

此外，目前已有多項(xiàng)研究探討間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶干細(xì)胞或脂肪組織干細(xì)胞對(duì)CKD（NCT05512988、NCT03321942、NCT05018845、NCT05362786、NCT02933827）及多囊腎?。∟CT02166489）的影響，以及骨髓干細(xì)胞介導(dǎo)療法對(duì)CKD的影響（NCT01152411、NCT05042206、NCT02195323、NCT01876017）。

總之，腎自體干細(xì)胞移植療法在 CKD 患者中的作用已顯示出良好的臨床前和臨床數(shù)據(jù)。然而，干細(xì)胞療法的有效性和不良反應(yīng)特征尚未在大規(guī)模臨床試驗(yàn)或基于人群的研究中得到證實(shí)。我們相信，隨著正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的完成和未來(lái)大規(guī)模臨床研究的實(shí)施，腎自體干細(xì)胞療法有可能成為CKD管理中一種改變游戲規(guī)則的方法。

參考資料：

[1]:Copur, S., Yavuz, F., Covic, A.?et al.?A review on renal autologous cell transplantation: an investigational approach towards chronic kidney disease.?Int Urol Nephrol?55, 2539–2544 (2023). https://doi.org/10.1007/s11255-023-03574-5

[2]:Stenvinkel P, Wadstr?m J, Bertram T, Detwiler R, Gerber D, Brismar TB, Blomberg P, Lundgren T. Implantation of Autologous Selected Renal Cells in Diabetic Chronic Kidney Disease Stages 3 and 4-Clinical Experience of a “First in Human” Study. Kidney Int Rep. 2016 Jul 16;1(3):105-113. doi: 10.1016/j.ekir.2016.07.001. PMID: 29142919; PMCID: PMC5678666.

[3]:Stavas J, Filler G, Jain D, Ludlow J, Basu J, Payne R, Butler E, Díaz-González de Ferris M, Bertram T. Renal Autologous Cell Therapy to Stabilize Function in Diabetes-Related Chronic Kidney Disease: Corroboration of Mechanistic Action With Cell Marker Analysis. Kidney Int Rep. 2022 Apr 21;7(7):1619-1629. doi: 10.1016/j.ekir.2022.04.014. PMID: 35812284; PMCID: PMC9263255.

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