2025年4月，《自然》（Nature）雜志同時刊登了兩項干細胞治療帕金森病的重量級研究，展示了干細胞療法的巨大潛力：不僅安全有效，還有望真正實現(xiàn)對多巴胺神經(jīng)元的修復。同時也表明了，美國和日本利用干細胞治療帕金森病的試驗具有里程碑意義，標志著神經(jīng)變性細胞療法的轉折點。治療阿爾茨海默病和肌萎縮性脊髓側索硬化癥的類似方法也初露端倪。

《自然》新綜述：干細胞療法在帕金森病及其他疾病治療中取得進展

為此，近日，《nature》期刊雜志子刊《nature medicine》發(fā)表了一篇“干細胞療法在帕金森病及其他疾病治療中取得進展”的文章。文章闡述干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病不僅在帕金森病方面取得了重大進展，也在其它疾病取得了有效突破。

在紐約新冠疫情封鎖最嚴峻時期，一組帕金森患者來到紀念斯隆-凱特琳癌癥中心，接受一項實驗性神經(jīng)外科手術——植入由人類胚胎干細胞培育的多巴胺生成神經(jīng)元。近期，該試驗團隊在1期研究中公布的結果顯示：移植細胞不僅成功存活、釋放多巴胺，且患者耐受性良好[1]。部分受試者的震顫癥狀甚至出現(xiàn)肉眼可見的減輕。

基于這些鼓舞人心的發(fā)現(xiàn)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予該項目”再生醫(yī)學先進療法”資格與快速通道資格，使團隊能直接開展3期試驗。紀念斯隆凱特琳癌癥中心干細胞生物學家Lorenz Studer與同事Viviane Tabar共同領導了該項目，他表示：“該項目耗時超過20年才走到今天。安全性和有效性數(shù)據(jù)都相當有希望，現(xiàn)階段結果遠超預期?！?/p>

這項由生物技術公司（BlueRock Therapeutics）贊助的試驗，標志著神經(jīng)退行性疾病再生療法研究的重要轉折。該領域長期受限于傳統(tǒng)藥物研發(fā)瓶頸，干細胞療法有望通過替換或保護瀕死神經(jīng)元來阻斷毀滅性神經(jīng)疾病的進展。但研究者將此類療法推向臨床仍面臨諸多復雜挑戰(zhàn)。

帕金森病治療新突破

在帕金森病干細胞移植領域，Studer和Tabar的團隊并非唯一取得進展的研究組。

日本研究者近期在《自然》期刊發(fā)表了1/2期臨床試驗結果：他們采用成人供體細胞經(jīng)重編程獲得誘導多能干細胞（iPSCs），再定向分化為神經(jīng)祖細胞進行移植。在京都大學醫(yī)院接受治療的7名患者中，兩年研究周期內未出現(xiàn)重大安全性問題，部分受試者的帕金森癥狀有所改善[2]。

與此同時，中國團隊實現(xiàn)重大突破——2025年3月，上海瑞金醫(yī)院劉軍與陳躍軍團隊完成國內首例自體iPSC移植治療帕金森病手術。66歲患者沈女士術后一個月即實現(xiàn)全天自主行走，睡眠質量顯著提升，運動功能持續(xù)改善。該療法“UX-DA001注射液”通過采集患者血液細胞，定向分化為多巴胺前體細胞后精準移植至腦內，規(guī)避了免疫排斥風險。

瑞典隆德大學馬林·帕爾馬團隊等其他研究組也即將發(fā)布干細胞治療帕金森病的初步試驗結果。塔巴爾指出：“通過GForce-PD全球聯(lián)盟協(xié)調的國際合作，正推動該領域更快速、更安全地發(fā)展。”

塔巴爾解釋道，在腦部疾病研究中，帕金森病被公認為干細胞療法的”典型代表”，因其病理機制明確——僅涉及特定類型神經(jīng)元的凋亡。“若此療法成功，將為攻克更復雜的神經(jīng)疾病打開大門?！痹搱F隊即將開展的3期試驗將納入102名受試者，主要終點指標為78周內患者運動癥狀的改善情況，并將采用假性手術（安慰劑對照）作為對照組。

中國其他團隊正加速推進臨床轉化：睿健醫(yī)藥的帕金森細胞治療產(chǎn)品NouvNeu001成為全球首個中美IND“雙報雙批”項目，士澤生物的現(xiàn)貨型細胞藥XS-411注射液于2025年4月獲批中美臨床。

然而，加州西達斯-西奈醫(yī)學中心的神經(jīng)科學家克萊夫·斯文森強調：“目前干細胞治療帕金森病有了重大進展，但是治療挑戰(zhàn)依然存在。該疾病中喪失的多巴胺能神經(jīng)元位于腦干，一直延伸到紋狀體。因此，將干細胞療法注入紋狀體并不能完全恢復神經(jīng)回路。若移植的多巴胺能神經(jīng)元未能正確接入神經(jīng)回路，或過度放電，可能引發(fā)’失控性運動障礙——即由移植導致的異常運動?！?/p>

不過，斯圖德表示，在紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的試驗中，尚未觀察到運動障礙或其他嚴重副作用。值得注意的是，中國首例自體移植患者沈女士的初步隨訪中同樣未報告此類并發(fā)癥。

神經(jīng)修復新前景-修復大腦

盡管帕金森病目前占據(jù)人們的注意力，但干細胞療法在一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也顯示出良好的治療前景。例如，Svendsen正在對肌萎縮側索硬化癥患者測試干細胞療法，肌萎縮側索硬化癥是一種進行性疾病，會破壞運動神經(jīng)元并導致癱瘓。

他的團隊使用人類神經(jīng)祖細胞來生成分泌神經(jīng)保護性生長因子的星形膠質細胞。他不是在替換神經(jīng)元，而是在幫助存活的神經(jīng)元延長壽命。一項針對脊髓的早期試驗顯示，接受治療的身體一側的病情進展略有減緩[3]。

目前，一項針對運動皮層的1/2a期試驗正在進行中。

其他團隊，例如意大利東皮埃蒙特大學的神經(jīng)學家Letizia Mazzini的團隊，也在推進干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的研究。她的團隊正在準備一項胎兒神經(jīng)細胞移植的2期試驗，該試驗以多發(fā)性硬化癥中測試的方案為基礎。

針對阿爾茨海默病，總部位于邁阿密的生物技術公司Longeveron正在開發(fā)間充質干細胞療法laromestrocel，這種細胞來自骨髓，可以分化成各種細胞類型。

對49名患者進行的為期39周的2a期試驗結果顯示，一次注射后，腦萎縮減輕，尤其是海馬體和顳葉，炎癥也減輕了。該公司首席科學官Joshua Hare表示：“在如此小的樣本量和相對較短的試驗中看到如此令人信服的數(shù)據(jù)真是令人驚訝[4]?！?/p>

美國食品藥品監(jiān)督管理局已授予laromestrocel再生醫(yī)學先進療法地位，允許該公司進行簡化的2b/3期試驗。

在其他領域，干細胞治療癲癇、黃斑變性和脊髓損傷的試驗也正在取得進展。例如，位于加州舊金山的生物技術公司Neurona Therapeutics表示，計劃開展一項III期臨床試驗，以測試NRTX-100的療效。

NRTX-100是一種源自人類多能干細胞的再生療法，可將分泌GABA的神經(jīng)元輸送至大腦，以減少癲癇發(fā)作，用于治療耐藥性癲癇。1/2期臨床試驗結果顯示，80%的受試者在接受低劑量NRTX-100治療后7-12個月內報告癲癇發(fā)作減少了75%以上。

哪種細胞效果最好？

研究者正系統(tǒng)評估各類干細胞方案的優(yōu)劣。胚胎干細胞雖具分化為所有細胞類型的全能性，但其涉及的胚胎使用倫理爭議引發(fā)持續(xù)討論。以Longeveron公司采用的間充質干細胞為例，該類細胞憑借免疫調節(jié)與抗炎特性備受青睞。公司首席科學官海爾指出：“單名供體的間充質干細胞可跨患者使用，無需擔憂免疫排斥反應”。

馬薩諸塞州布萊根基因與細胞治療研究所所長羅杰·哈杰強調：“誘導多能干細胞（iPSCs）的核心優(yōu)勢在于功能極其全能，這種靈活性是巨大優(yōu)勢。”但該技術同時伴隨更高風險的不可預測免疫反應，因此常需更復雜的制備工藝與安全管控。

海爾補充道：“目前仍存在關鍵科學懸疑：iPSCs能否精確整合至腦神經(jīng)環(huán)路？能否同步改善神經(jīng)退行性疾病中的炎癥及血管功能障礙？”

神經(jīng)修復的持久戰(zhàn)

神經(jīng)干細胞移植的另一大挑戰(zhàn)是時間。移植的干細胞可能需要數(shù)年才能成熟并整合。然而，許多臨床試驗的隨訪期設計為長達2年，這可能太短而無法完全反映療效。此外，還有持久性的問題。Svendsen說，對于藥物來說，如果有副作用，可以停藥。但干細胞一旦植入，就會終身存在。干細胞移植的不可逆性引發(fā)了有關知情同意和試驗后監(jiān)測的倫理問題。

他警告說：“如果贊助公司倒閉，或者政府停止資助研究項目，試驗參與者仍然會帶著活體移植物四處走動，并且可能無法得到適當?shù)碾S訪。”

成本和可及性也是即將出現(xiàn)的主要問題。干細胞療法并不便宜。但拉什表示，如果單次劑量或有限劑量就能帶來持久的益處，最終或許能夠證明其成本效益。他補充道，擴大生產(chǎn)規(guī)模是另一個挑戰(zhàn)。這不僅關乎科學，還關乎神經(jīng)干細胞治療的交付體系。

盡管困難重重，研究者仍持審慎樂觀態(tài)度。斯文森透露，基因編輯技術正催生新一代療法：如經(jīng)CRISPR修飾的誘導多能干細胞，可提升抗逆性并降低免疫排斥風險。意大利學者馬齊尼指出，自動化細胞生產(chǎn)技術正突破規(guī)?；款i。

她補充道：”人工智能已滲透全鏈條——從優(yōu)化細胞生產(chǎn)到解析臨床試驗數(shù)據(jù)。”伴隨產(chǎn)業(yè)資本加速涌入及神經(jīng)疾病干細胞療法接受度提升，該領域有望迎來突破性進展。

這項始于數(shù)十年前的雄心壯志，正逐步逼近臨床現(xiàn)實。雖前路漫漫，近期試驗已證實修復人體最復雜器官的可行性。正如紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的塔巴爾所言：“我們將開辟一個全新領域，見證更多激動人心的科學突破?！?/p>

主要參考資料：

[1]:Tabar, V., Sarva, H., Lozano, A.M. et al. Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease. Nature 641, 978–983 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08845-y

[2]:Sawamoto, N., Doi, D., Nakanishi, E. et al. Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease. Nature 641, 971–977 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08700-0

[3]:Baloh, R.H., Johnson, J.P., Avalos, P. et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nat Med 28, 1813–1822 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

[4]:Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med 31, 1257–1266 (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0

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