膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎是一種影響整個(gè)關(guān)節(jié)器官的復(fù)雜疾病。過去“軟骨中心論”主導(dǎo)了其病理認(rèn)知與治療方向。但近年研究揭示，軟骨下骨的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)異常在OA發(fā)生發(fā)展中扮演著主動(dòng)和關(guān)鍵的角色。骨髓病變作為軟骨下骨異常的核心表現(xiàn)，與疼痛密切相關(guān)，并能預(yù)測(cè)軟骨丟失和關(guān)節(jié)置換風(fēng)險(xiǎn)。

然而，當(dāng)前主流非手術(shù)治療（如止痛藥、皮質(zhì)類固醇注射等）僅能緩解癥狀，無法修復(fù)結(jié)構(gòu)或改變疾病進(jìn)程，且關(guān)節(jié)內(nèi)修復(fù)細(xì)胞功能衰退，形成了顯著的“治療缺口”?；诖?，以骨髓濃縮液（BMAC）為代表的再生醫(yī)學(xué)策略，特別是將其靶向注射至軟骨下骨區(qū)域的新方法，為OA治療帶來了新的希望。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎：選擇軟骨下還是關(guān)節(jié)內(nèi)注射？那種效果好？

近期，《World J Stem Cells》雜志發(fā)表了一項(xiàng)“在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療中，單獨(dú)或聯(lián)合注射軟骨下骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞，是否能顯著優(yōu)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射療法？”的研究綜述^[1]。

該研究指出：針對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療，與單純的關(guān)節(jié)內(nèi)注射干細(xì)胞或安慰劑相比，單獨(dú)或聯(lián)合注射軟骨下骨髓濃縮液（BMAC）顯示出更優(yōu)的療效。數(shù)據(jù)顯示，接受軟骨下BMAC治療的患者在多項(xiàng)關(guān)鍵評(píng)分（如KOOS、KSS和WOMAC）上均獲得顯著且持久的改善，且聯(lián)合治療方案效果更佳。

影像學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)，該療法能有效縮小骨髓水腫體積、促進(jìn)軟骨保存，并在長達(dá)13年的隨訪中使80%的膝關(guān)節(jié)避免了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，同時(shí)改善了關(guān)節(jié)的生物力學(xué)對(duì)線。研究結(jié)論強(qiáng)調(diào)，靶向軟骨下骨的BMAC療法不僅緩解癥狀，還可能通過干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的潛在病理機(jī)制而具備疾病修飾潛力，這支持了將治療核心轉(zhuǎn)向軟骨下基質(zhì)、邁向全關(guān)節(jié)生物療法的范式轉(zhuǎn)變。

一、 研究范式轉(zhuǎn)變：從“軟骨中心論”到“全關(guān)節(jié)觀”

傳統(tǒng)上，膝骨關(guān)節(jié)炎被視為一種以關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性丟失為核心的退行性疾病。然而，近年來的研究證據(jù)促使這一認(rèn)知發(fā)生了根本性轉(zhuǎn)變。研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨（即軟骨下方的骨組織）的結(jié)構(gòu)性改變，包括骨硬化、囊腫形成以及在磁共振成像上表現(xiàn)為“骨髓水腫”的骨髓病變，常常先于或與軟骨退化同步發(fā)生。

這些變化并非關(guān)節(jié)退化的被動(dòng)結(jié)果，而是主動(dòng)參與了疾病的啟動(dòng)與演進(jìn)。因此，現(xiàn)代觀點(diǎn)將膝骨關(guān)節(jié)炎視為一個(gè)影響整個(gè)關(guān)節(jié)器官（包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、韌帶等）的復(fù)雜病理過程，其中軟骨下骨的動(dòng)態(tài)重塑扮演著關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)者的角色。

二、 核心驅(qū)動(dòng)因素：軟骨下骨髓病變的病理作用

軟骨下骨髓病變被確認(rèn)為膝骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的核心生物標(biāo)志物和驅(qū)動(dòng)器。這些病變本質(zhì)上是軟骨下骨因微損傷和異常應(yīng)力而產(chǎn)生的修復(fù)與炎癥反應(yīng)區(qū)域。

它們與患者的膝關(guān)節(jié)疼痛程度密切相關(guān)，并且是預(yù)測(cè)未來關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)惡化的最強(qiáng)指標(biāo)之一：研究表明，BMLs的嚴(yán)重程度每增加一級(jí)，會(huì)導(dǎo)致鄰近的脛骨軟骨每年額外丟失1.14%的體積，并使患者在4年內(nèi)接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。

其致病機(jī)制包括：

• 1) 增加軟骨下骨內(nèi)壓，刺激傷害性神經(jīng)末梢引發(fā)疼痛；
• 2) 釋放大量促炎和軟骨分解代謝因子，破壞關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。由于BMLs極少自行消退，它們構(gòu)成了一個(gè)持續(xù)推動(dòng)關(guān)節(jié)退化的病理“引擎”。

三、 治療現(xiàn)狀與困境：癥狀控制與修復(fù)缺失

當(dāng)前膝骨關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)非手術(shù)治療方案在遏制疾病進(jìn)展方面存在顯著局限性，主要聚焦于癥狀管理而非疾病修飾。常用方法如非甾體抗炎藥僅能緩解疼痛，長期使用有副作用且無修復(fù)作用；皮質(zhì)類固醇注射雖有短期鎮(zhèn)痛效果，但長期療效不優(yōu)于安慰劑，反復(fù)注射可能加速軟骨丟失；透明質(zhì)酸鈉注射的臨床獲益微小且存在爭(zhēng)議。即便基礎(chǔ)治療如運(yùn)動(dòng)與減重，其改善亦有限且無法逆轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)破壞。

與此同時(shí)，研究揭示在骨關(guān)節(jié)炎環(huán)境中，軟骨下骨髓中間充質(zhì)干細(xì)胞——負(fù)責(zé)組織修復(fù)的關(guān)鍵祖細(xì)胞——在數(shù)量和功能上均出現(xiàn)耗竭與衰退，導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)在修復(fù)能力嚴(yán)重受損。這一“治療缺口”與“修復(fù)缺陷”共同凸顯了對(duì)能夠真正干預(yù)疾病進(jìn)程的療法的迫切需求。

四、 再生醫(yī)學(xué)新策略：靶向軟骨下的BMAC療法

骨髓抽吸濃縮物療法代表著一種旨在同時(shí)緩解癥狀并改變疾病進(jìn)程的創(chuàng)新型再生策略。BMAC是通過濃縮患者自身骨髓而獲得的富含間充質(zhì)干細(xì)胞、血小板、生長因子和細(xì)胞因子的生物制劑。與傳統(tǒng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相比，最新的治療策略強(qiáng)調(diào)將BMAC直接注射至軟骨下骨區(qū)域。這一靶向給藥的原理在于：

• 1) 直擊病灶：將再生因子直接遞送至骨髓病變和硬化區(qū)域，旨在從源頭修復(fù)骨微損傷、改善骨內(nèi)環(huán)境；
• 2) 優(yōu)化細(xì)胞存留：軟骨下骨微環(huán)境可能比關(guān)節(jié)腔更利于干細(xì)胞的定植與存活，避免被滑液快速清除；
• 3) 實(shí)現(xiàn)“全關(guān)節(jié)”治療：通過骨-軟骨交界處的生物溝通，作用于軟骨下骨的因子可向上擴(kuò)散，對(duì)覆蓋其上的關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生有益影響。

我們旨在系統(tǒng)回顧骨髓濃縮液（BMAC）治療膝骨關(guān)節(jié)炎（OA）的人體臨床研究，尤其關(guān)注軟骨下注射療法。我們力求綜合現(xiàn)有證據(jù)，評(píng)估BMAC治療膝骨關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性，并評(píng)價(jià)與傳統(tǒng)的關(guān)節(jié)內(nèi)注射相比，靶向軟骨下骨是否能帶來額外的臨床或結(jié)構(gòu)獲益。

通過分析文獻(xiàn)中的療效、影像學(xué)表現(xiàn)和機(jī)制研究，本綜述旨在闡明軟骨下注射BMAC的治療價(jià)值，并為其在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法與結(jié)果

為綜合評(píng)估BMAC、特別是軟骨下注射療法治療膝OA的療效，我們遵循系統(tǒng)評(píng)價(jià)指南，對(duì)現(xiàn)有臨床研究進(jìn)行了梳理。共納入五項(xiàng)研究（三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究），總計(jì)298個(gè)膝關(guān)節(jié)。所有研究均采用標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分系統(tǒng)（如VAS、KOOS、WOMAC、KSS等）評(píng)估臨床結(jié)局。

研究納入流程圖見圖1（系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的首選報(bào)告條目）。納入的研究中，三項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），兩項(xiàng)為前瞻性隊(duì)列研究（見表1）。

結(jié)果顯示，與關(guān)節(jié)內(nèi)注射或安慰劑相比，軟骨下注射BMAC在功能評(píng)分、疼痛緩解和影像學(xué)表現(xiàn)方面均表現(xiàn)出更優(yōu)的改善。

近期多項(xiàng)研究持續(xù)證實(shí)，針對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，將骨髓濃縮液（BMAC）注射至軟骨下骨區(qū)域，其療效顯著優(yōu)于單純的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或安慰劑。Silva等人（2022）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，聯(lián)合進(jìn)行軟骨下及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射在6個(gè)月時(shí)的功能評(píng)分（如Tegner、WOMAC）改善優(yōu)于單純關(guān)節(jié)內(nèi)注射。類似地，Hernigou等人（2021）和Madrazo-Ibarra等人（2022）的研究也分別報(bào)告了軟骨下注射組在KSS評(píng)分和KOOS評(píng)分上獲得了更顯著的提升，后者顯示KOOS評(píng)分在12個(gè)月時(shí)從49.1提高到61.2。

這些治療的益處不僅體現(xiàn)在臨床癥狀的緩解上，更獲得了影像學(xué)證據(jù)的有力支持。多項(xiàng)研究的MRI分析一致發(fā)現(xiàn)，接受軟骨下BMAC注射的患者，其骨髓損傷（BMLs）體積顯著縮?。ɡ缙骄鶞p少2.1cm3），并且軟骨組織得到了更好的保留。這提示該療法可能對(duì)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用。

更重要的是，研究證據(jù)指向了該療法潛在的疾病修飾作用，即可能延緩骨關(guān)節(jié)炎的自然進(jìn)展。Hernigou等人（2021）的長期隨訪顯示，治療兩年后KSS評(píng)分從57大幅提升至87.3，同時(shí)觀察到關(guān)節(jié)力線（髖-膝-踝角）得到矯正。Kon等人（2023）的研究也通過全器官M(fèi)RI評(píng)分證實(shí)了結(jié)構(gòu)的改善。關(guān)鍵的是，這些結(jié)構(gòu)性改善與臨床功能的長期提升密切相關(guān)。

綜上所述，相較于傳統(tǒng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射，靶向軟骨下骨的BMAC療法在緩解疼痛、改善功能、逆轉(zhuǎn)骨髓水腫及保存軟骨方面展現(xiàn)出更優(yōu)且持久的綜合效果。所有研究均未報(bào)告重大安全問題。這些發(fā)現(xiàn)共同強(qiáng)化了一個(gè)觀點(diǎn)：針對(duì)軟骨下病理的生物療法能夠干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的核心生物力學(xué)與生物學(xué)機(jī)制，支持了從單純對(duì)癥治療向“全關(guān)節(jié)”生物修復(fù)的范式轉(zhuǎn)變。

軟骨下注射對(duì)比關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射BMAC治療膝骨關(guān)節(jié)炎：優(yōu)勢(shì)證據(jù)、作用機(jī)制與臨床范式轉(zhuǎn)變

1、與傳統(tǒng)的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相比，軟骨下注射BMAC的主要臨床證據(jù)和優(yōu)勢(shì)是什么？

最有力的直接證據(jù)來源于Hernigou等人設(shè)計(jì)的長期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該研究對(duì)60名雙側(cè)膝骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行自身對(duì)照，一側(cè)膝關(guān)節(jié)接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)BMAC注射，對(duì)側(cè)接受影像引導(dǎo)下的軟骨下BMAC注射。經(jīng)過平均約15年的長期隨訪，結(jié)果明確顯示：接受軟骨下注射的膝關(guān)節(jié)在疼痛緩解、功能改善上更顯著，且需要接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）的時(shí)間顯著延遲，最終進(jìn)行TKA的比例也顯著更低。

這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)表明，軟骨下注射可能具有真正的“疾病修飾”作用，即能改變疾病的結(jié)構(gòu)進(jìn)展，而關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射主要提供癥狀緩解。其他支持性研究（如多中心試點(diǎn)研究）也報(bào)告了軟骨下注射能帶來持續(xù)2年以上的臨床獲益，并在MRI上觀察到骨髓水腫病變的顯著消退，這是單純關(guān)節(jié)腔內(nèi)治療通常無法實(shí)現(xiàn)的。

2. 從生物學(xué)和生物力學(xué)角度，為什么靶向軟骨下骨可能效果更優(yōu)？

這主要基于對(duì)骨關(guān)節(jié)炎核心病理的靶向干預(yù)，涉及生物力學(xué)加固和生物學(xué)調(diào)控雙重機(jī)制。

生物力學(xué)方面：骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨下骨常發(fā)生微骨折、硬化與水腫，破壞其“減震器”功能，導(dǎo)致軟骨承受異常應(yīng)力而加速磨損。將BMAC直接注射至該損傷區(qū)域，其中的成骨祖細(xì)胞和多種生長因子可直接刺激新骨形成、修復(fù)微損傷、強(qiáng)化骨結(jié)構(gòu)，從而“加固地基”，從力學(xué)根源上減輕對(duì)軟骨的破壞。

生物學(xué)方面：軟骨下骨是關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥和異常信號(hào)傳導(dǎo)的“熱點(diǎn)”。BMAC中的間充質(zhì)干細(xì)胞被輸送到此病理微環(huán)境后，通過強(qiáng)大的旁分泌作用，釋放抗炎因子和調(diào)節(jié)因子，直接對(duì)抗局部炎癥、抑制異常的骨重塑（如破骨細(xì)胞活性），并可能減少軟骨降解酶的產(chǎn)生。此外，軟骨下骨與軟骨之間存在微血管和通道的解剖連接，這使得從軟骨下“生物儲(chǔ)庫”中釋放的治療因子能更直接、持久地作用于上方的軟骨和整個(gè)關(guān)節(jié)，實(shí)現(xiàn)“由內(nèi)而外”的全關(guān)節(jié)調(diào)節(jié)，甚至能間接減輕滑膜炎。

3. 現(xiàn)有證據(jù)是否存在爭(zhēng)議或局限性？哪些因素可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致？

是的，證據(jù)存在異質(zhì)性和爭(zhēng)議。一項(xiàng)由Centeno等人進(jìn)行的前瞻性病例匹配研究顯示，在晚期骨關(guān)節(jié)炎患者中，單純關(guān)節(jié)腔內(nèi)BMAC注射與關(guān)節(jié)腔內(nèi)聯(lián)合軟骨下注射兩組之間，患者報(bào)告的疼痛和功能結(jié)局未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。這表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射本身具有明確療效，而軟骨下注射的“附加價(jià)值”在部分研究設(shè)計(jì)中可能較微妙，或需要更大樣本量才能顯現(xiàn)。

導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的關(guān)鍵因素包括：

技術(shù)變異性大：各研究的BMAC制備方法（濃度、細(xì)胞活性）、注射技術(shù)（單點(diǎn) vs. 多點(diǎn)、是否精準(zhǔn)靶向骨髓病變、是否使用影像引導(dǎo)）以及注射劑量存在巨大差異。

患者選擇不同：研究納入的患者疾病階段迥異（從早期到晚期）。有觀點(diǎn)認(rèn)為，軟骨下注射對(duì)于MRI上存在明顯骨髓水腫或骨病變的中晚期患者可能獲益更大，而對(duì)僅有早期軟骨病變者，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或許已足夠。

結(jié)局評(píng)估不統(tǒng)一：使用的評(píng)分量表（KOOS、WOMAC等）和影像學(xué)評(píng)估方法（定性或定量）缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，使得跨研究比較困難。

盡管如此，所有研究均未發(fā)現(xiàn)軟骨下注射劣于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，且高級(jí)別證據(jù)（如長期RCT）支持其在結(jié)構(gòu)改善和長期療效上的潛力。

4、這些發(fā)現(xiàn)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療理念和臨床實(shí)踐有何潛在影響？

這些發(fā)現(xiàn)可能推動(dòng)骨關(guān)節(jié)炎治療從單純的癥狀管理向旨在修復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和改變疾病進(jìn)程的“全關(guān)節(jié)生物療法” 進(jìn)行范式轉(zhuǎn)變。

疾病修飾潛力：軟骨下BMAC注射不僅能緩解癥狀，其帶來的骨髓水腫消退、軟骨體積增加（有研究顯示2年內(nèi)增加約2.4%），以及顯著延遲或避免關(guān)節(jié)置換（有隨訪13年的研究顯示80%的膝關(guān)節(jié)避免了TKA） 的結(jié)果，強(qiáng)烈提示其具有改變疾病自然病程的潛力。

治療靶點(diǎn)的重新定位：它強(qiáng)調(diào)軟骨下骨是骨關(guān)節(jié)炎治療的核心靶點(diǎn)之一，將疾病理解為涉及骨-軟骨交叉對(duì)話的“器官衰竭”，而非單純的軟骨磨損。

臨床實(shí)踐趨向聯(lián)合：鑒于兩種途徑各有優(yōu)勢(shì)且不互斥，聯(lián)合應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)和軟骨下注射的“雙途徑”策略，已成為許多臨床醫(yī)生旨在最大化患者療效的實(shí)踐選擇。未來，治療的成功將更依賴于根據(jù)患者具體的病理特征（如骨髓病變的存在與范圍）進(jìn)行個(gè)體化、精準(zhǔn)化的技術(shù)應(yīng)用，并亟需標(biāo)準(zhǔn)化治療方案以優(yōu)化和穩(wěn)定療效。

結(jié)論

長期隨訪對(duì)于評(píng)估軟骨下BMAC療法的真正價(jià)值至關(guān)重要，需觀察早期改善能否轉(zhuǎn)化為5年、10年后的持久療效，以及是否需要重復(fù)治療。若該療法能持續(xù)延長無TKA生存期并改善生活質(zhì)量，則可能預(yù)示著OA治療模式的根本轉(zhuǎn)變——從生物學(xué)層面干預(yù)這一傳統(tǒng)上被視為“軟骨問題”的疾病。

未來研究重點(diǎn)應(yīng)包括：開展樣本量超過200例的多中心RCT，以確定確切療效；采用標(biāo)準(zhǔn)化的BMAC制備與注射方案；進(jìn)行至少5年的長期隨訪以評(píng)估安全性與疾病修飾潛力；開展與現(xiàn)有療法（如皮質(zhì)類固醇、透明質(zhì)酸）的頭對(duì)頭比較研究；以及探索預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，以識(shí)別最可能獲益的患者亞群，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

參考資料：

[1]:Nallakumarasamy A, Shrivastava S, Rangarajan RV, Jeyaraman N, Devadas AG, Ramasubramanian S, Muthu S, Bapat A, Jeyaraman M. Does standalone/combined subchondral bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cell injection offer significantly better clinical benefit to intraarticular injection in knee osteoarthritis? World J Stem Cells 2025; 17(12): 112778 [PMID: 41480404 DOI: 10.4252/wjsc.v17.i12.112778]

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