描述：《Frontiers in Aging Neuroscience》系統(tǒng)綜述：鼻內(nèi)干細胞給藥（間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、外泌體）治療腦卒中、腦癱、帕金森病、阿爾茨海默病等，19項臨床試驗匯總。安全性良好，但存在嚴重偏倚風險和發(fā)表偏倚，療效尚無法證實。附臨床進展與患者常見問題解答。

引言：繞過血腦屏障——鼻內(nèi)給藥的獨特優(yōu)勢

干細胞療法為神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)炎癥性疾病及神經(jīng)退行性疾病提供了新的治療方向。這些疾病造成了沉重的全球健康負擔，是導致長期殘疾與死亡的主要病因。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的核心障礙之一，在于血腦屏障（BBB）?的存在。該屏障是一種高度選擇性的半透膜，允許必需物質(zhì)通過以保護大腦免受毒素和病原體侵害，但同時顯著阻礙了全身給藥途徑下藥物進入腦實質(zhì)，成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送的關鍵瓶頸。

傳統(tǒng)干細胞給藥途徑，如靜脈輸注和腦內(nèi)注射，面臨歸巢效率低下、侵入性較強及無法繞開血腦屏障等共性局限。鼻內(nèi)給藥作為一種非侵入性方法，可將包括干細胞在內(nèi)的治療藥物直接遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而受到廣泛關注。鼻腔與大腦之間通過嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)分支形成獨特的解剖連接，為無需手術的靶向細胞遞送提供了天然通道，具備較高的臨床轉(zhuǎn)化價值。

早期人體研究已探索鼻內(nèi)干細胞移植的可行性，涉及的細胞類型包括間充質(zhì)干細胞（骨髓、臍帶、人乳等來源）、同種異體神經(jīng)干細胞、誘導多能干細胞，以及間充質(zhì)干細胞來源的外泌體。然而，現(xiàn)有研究雖對鼻內(nèi)干細胞療法進行了多層面探討，仍缺乏對人體臨床試驗的系統(tǒng)性綜合分析，以嚴格評估其安全性、可行性與療效。

鼻內(nèi)給藥干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的系統(tǒng)綜述：安全性可行但療效需進一步驗證

在此背景下，《Frontiers in Aging Neuroscience》近日發(fā)表了一篇題為“鼻內(nèi)給藥干細胞及其衍生物治療神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾?。喝梭w臨床試驗的系統(tǒng)評價”的研究綜述^[1]。本系統(tǒng)評價旨在評估鼻內(nèi)給藥干細胞及其衍生物（間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、分泌組及細胞外囊泡）治療神經(jīng)系統(tǒng)與呼吸系統(tǒng)疾病的安全性、可行性、耐受性與療效。

核心結(jié)論：鼻內(nèi)給藥干細胞（尤其是間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞）在人體中安全可行，可能改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療效果。但現(xiàn)有文獻存在嚴重的偏倚風險、樣本量過小以及普遍的發(fā)表偏倚。在考慮臨床轉(zhuǎn)化之前，亟需開展樣本量充足、四盲、安慰劑對照的隨機試驗。

方法

檢索策略與納入范圍：系統(tǒng)檢索PubMed、Google Scholar、Web of Science、Scopus及ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫，時間跨度自2011年1月至2025年12月。

納入研究概況：共納入19項研究，其中7篇為已發(fā)表文章，12篇僅來自注冊登記或灰色文獻。采用兩種互補的Cochrane工具評估偏倚風險：RoB 2工具用于全部19項研究，ROBINS-I工具用于6項非隨機對照試驗（圖1）。

分析維度與異質(zhì)性處理：從五個臨床維度系統(tǒng)描述異質(zhì)性來源，以30%的僅注冊登記文獻為閾值評估結(jié)構性發(fā)表偏倚。選用隨機效應模型進行匯總分析，并計劃開展治療劑量與不良事件的亞組分析。根據(jù)結(jié)局類型，分別采用標準化均數(shù)差、均值差、風險比和比值比提取效應量。

結(jié)果

一、納入研究的基本特征

多數(shù)納入試驗為早期I期、I期及I/II期臨床試驗，樣本量介于9例至5000例之間。研究對象涵蓋兒童與成人，未對性別設限。多數(shù)研究聚焦神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦卒中、腦性癱瘓、帕金森病、癡呆癥和難治性局灶性癲癇；涉及哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的研究較少。

間充質(zhì)基質(zhì)細胞在所用細胞類型中占主導地位；此外，間充質(zhì)來源的外泌體與營養(yǎng)因子也被采用。細胞來源包括骨髓、臍帶血及組織。Lv等的一項研究使用神經(jīng)干細胞/祖細胞及其外泌體治療腦性癱瘓?？傮w而言，經(jīng)鼻給藥采用重復方案，給藥間隔從數(shù)天到數(shù)周不等，隨訪期依研究類型從1周到24個月。

干預研究設計方面，單組設計最為常用，其次為平行設計、序貫設計，交叉設計和析因設計使用較少（表1）。干細胞以液體混懸液形式通過滴鼻、滴劑或噴霧給予，干細胞來源的外泌體則通過鼻內(nèi)滴劑或混懸液噴霧給予?；颊呷⊙雠P或半臥位以促進“鼻-腦”轉(zhuǎn)運。在所有納入研究中，經(jīng)鼻給予干細胞均被報告為安全、可行且耐受性良好。

未報告嚴重不良反應。多項研究報告運動和認知功能有所改善。安全性評估通過監(jiān)測鼻內(nèi)給藥后的不良反應完成；隨訪時間因試驗而異。部分研究采用磁共振成像評估長期隨訪中感染及腦腫瘤發(fā)生情況。然而，各研究結(jié)局指標差異較大，且大多數(shù)缺乏關于療效的明確結(jié)論。

二、作用機制

繞過血腦屏障，實現(xiàn)鼻腦通路遞送

鼻內(nèi)干細胞移植的核心優(yōu)勢在于它是一種創(chuàng)新的經(jīng)鼻入腦遞送系統(tǒng)（圖2）。通過三叉神經(jīng)和嗅覺通路的分支，該技術能夠繞過血腦屏障（BBB），將間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生物（如外泌體）直接、快速地輸送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。這一路徑不僅規(guī)避了全身給藥的障礙，還使得外泌體等小尺寸載體（40-200nm）能在30分鐘內(nèi)抵達大腦深部區(qū)域，為后續(xù)治療作用提供了物理基礎。

干細胞的治療并非依賴細胞替代，而是通過后續(xù)的旁分泌信號、神經(jīng)保護和免疫調(diào)節(jié)來實現(xiàn)。

通過復雜旁分泌信號，實現(xiàn)歸巢與微環(huán)境調(diào)控

間充質(zhì)干細胞（ MSCs）并非通過直接分化，而是通過旁分泌信號發(fā)揮治療作用（圖3）。鼻內(nèi)給藥后，MSCs到達鼻黏膜，通過胞吐作用釋放多種生物活性物質(zhì)，包括外泌體、趨化因子、炎癥細胞因子和生長因子。

示意圖展示了干細胞如何經(jīng)鼻內(nèi)途徑穿過鼻黏膜和嗅上皮。治療藥物通過神經(jīng)元途徑、細胞旁途徑和跨細胞途徑進入大腦，其中嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)途徑是主要途徑，此外還可通過全身血管和淋巴系統(tǒng)吸收。

這些物質(zhì)的作用可分為三方面：

• 歸巢導航：依賴歸巢過程的五個步驟（滾動、激活、黏附、滲出、遷移），趨化因子（如CXCL9、CXCL16）及其受體維持MSCs向損傷部位的定向遷移。
• 細胞間通訊：外泌體攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和microRNA，穿過BBB促進細胞間信號傳遞，發(fā)揮促血管生成、抗凋亡和組織重塑作用。
• 微環(huán)境調(diào)節(jié)：MSCs分泌的生長因子（VEGF、bFGF、IGF-1等）直接參與組織分化與修復；同時，降低活性氧（ROS）和炎癥細胞因子濃度，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化，促進血管和神經(jīng)元再生。

實施神經(jīng)保護與免疫調(diào)節(jié)，平衡修復與抗炎

在旁分泌信號基礎上，MSCs進一步通過神經(jīng)保護和免疫調(diào)節(jié)兩大通路產(chǎn)生治療效應：

神經(jīng)保護：通過釋放抗凋亡因子和VEGF等，促進神經(jīng)血管重塑、血管生成，并在缺血后恢復腦血流。MSCs來源的外泌體已在臨床試驗中用于監(jiān)測其神經(jīng)保護作用。

免疫調(diào)節(jié)：MSCs通過抑制T細胞、B細胞和NK細胞的增殖，減少炎癥細胞因子釋放；同時促進調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）增殖，抑制攻擊性殺傷T細胞。由于MSCs低表達MHC I類分子、不表達共刺激分子，因而具有低免疫原性，適合同種異體移植。與神經(jīng)干細胞（NSCs）直接分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞不同，MSC外泌體作為無細胞載體，通過遞送生物活性分子參與神經(jīng)炎癥、細胞凋亡、血管生成和免疫調(diào)節(jié)。

總結(jié)：鼻內(nèi)干細胞移植的核心機制是利用鼻腦通路繞過血腦屏障，使MSCs及其外泌體通過旁分泌信號實現(xiàn)歸巢、微環(huán)境調(diào)控與細胞間通訊，進而觸發(fā)神經(jīng)保護與免疫調(diào)節(jié)的協(xié)同效應，最終達到治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的目的。其特點是非細胞替代性、多靶點調(diào)節(jié)以及較低的免疫排斥風險。

三、鼻內(nèi)干細胞遞送方法

鼻內(nèi)干細胞遞送方法多種多樣。表2總結(jié)了主要方法，包括手動滴鼻、鼻貼輔助輸注、遞送小型細胞外囊泡以及先進的鼻內(nèi)裝置，例如霧化器和雙向噴霧器。每種方法在劑量精度、患者依從性、血腦屏障繞過能力和臨床證據(jù)方面都具有明顯的優(yōu)勢和局限性。

四、藥代動力學和藥效學考量

藥代動力學優(yōu)勢——高生物利用度、快速起效與良好的腦內(nèi)滯留能力

給藥途徑直接影響所給藥干細胞的藥代動力學和藥效學（表3）。鼻內(nèi)給藥途徑顯著優(yōu)化了干細胞的藥代動力學特征。其生物利用度約為全身給藥的10倍，且起效迅速，腦內(nèi)藥物濃度與到達腦組織的濃度成正比，整體可靠性和效率高于全身注射。由于無創(chuàng)性，該途徑支持頻繁給藥。

在不同臨床前疾病模型中，干細胞及其衍生物到達大腦的時間跨度較大（15分鐘至最長4個月），并可分布于大腦和脊髓所有區(qū)域。例如在帕金森病模型小鼠中，給藥后7天內(nèi)干細胞遍布全腦，約20%位于腦干和嗅球。細胞在靶點的存活時間較長（7天至4個月），體現(xiàn)了鼻內(nèi)給藥良好的滯留能力。不過，當前臨床試驗的藥代動力學數(shù)據(jù)仍有限。

藥效學證據(jù)——從臨床前到臨床試驗的功能改善與劑量效應

臨床前研究顯示，鼻內(nèi)干細胞給藥可改善認知功能、行為和記憶力，并減少炎癥反應。

在帕金森病患者的臨床試驗中，觀察到情緒改善、一個月內(nèi)白天嗜睡顯著減輕以及三個月內(nèi)抑郁癥狀緩解。

針對阿爾茨海默病的研究表明，中等劑量外泌體治療能顯著改善認知功能，提示該劑量對輕中度患者更安全。

此外，同種異體臍帶來源外泌體可顯著改善肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）及運動障礙患者的運動功能，初步證據(jù)提示重復給藥能帶來遞增的改善。

藥效學評估技術與安全性考量——影像學追蹤及長期耐受性

藥效學可通過熒光顯微鏡、磁共振成像（MRI）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）等診斷成像技術進行評估，以追蹤鼻內(nèi)給藥干細胞的遷移。其中，SPECT掃描被認為比MRI更可靠，因為MRI可能因氧化鐵成分導致假陽性結(jié)果。

安全性方面，PAIS研究證實了間充質(zhì)干細胞（MSCs）的長期安全性和耐受性，骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）給藥未出現(xiàn)明顯副作用?？傮w而言，鼻內(nèi)干細胞給藥在藥代動力學上具有高效、快速、持久滯留的優(yōu)勢，在藥效學上顯示出多疾病領域的治療潛力，且影像學技術為其效果評估提供了重要手段。

五、常見問題解答（FAQ）

問1：鼻內(nèi)干細胞給藥目前成熟嗎？我能用上嗎？

答：不成熟。該療法仍處于早期臨床試驗階段，全球尚無任何鼻內(nèi)干細胞產(chǎn)品正式獲批用于臨床治療。所有提及的研究均為I期或I/II期探索性試驗。請不要尋找或接受任何收費的“鼻內(nèi)干細胞治療”——它們一定是不正規(guī)的。

問2：從現(xiàn)有臨床試驗看，鼻內(nèi)干細胞給藥有效嗎？

答：尚不能確定。雖然部分小型研究觀察到運動和認知功能的改善，但系統(tǒng)綜述指出：所有現(xiàn)有試驗都存在嚴重的方法學缺陷（無盲法、無安慰劑對照、樣本量?。?，且存在明顯的發(fā)表偏倚。目前沒有任何一項研究能夠可靠地證明鼻內(nèi)干細胞對任何一種人類疾病有效。

問3：治療安全嗎？有什么副作用？

答：現(xiàn)有證據(jù)表明安全性良好。19項研究中未報告嚴重不良反應。常見不良反應為鼻部刺激、輕微頭痛等，多為一過性。長期安全性（如腫瘤風險）在部分試驗中通過MRI隨訪未發(fā)現(xiàn)異常。但任何醫(yī)療操作均有風險，需在知情同意下進行。

問4：治療過程是怎樣的？孩子/成人需要住院嗎？

答：通常為門診操作：

• 患者取仰臥或半臥位
• 通過滴鼻、滴劑或噴霧給予干細胞懸液或外泌體
• 每次給藥時間約10-30分鐘
• 可根據(jù)方案重復給藥（間隔數(shù)天到數(shù)周）
• 一般不需住院，但首次給藥后可能觀察數(shù)小時

問5：為什么系統(tǒng)綜述說“無法證實療效”？這不是否定干細胞嗎？

答：不是否定干細胞，而是指出臨床試驗質(zhì)量太差。臨床前研究（動物實驗）顯示鼻內(nèi)干細胞有很強的生物學合理性——能繞過BBB、抗炎、神經(jīng)營養(yǎng)。但人體試驗設計存在系統(tǒng)性缺陷（開放標簽、無假對照、樣本小、發(fā)表偏倚），導致無法得出科學可靠的結(jié)論。打個比方：可能是“好藥”被“壞試驗”耽誤了。這恰恰說明需要更嚴謹?shù)难芯?，而不是放棄?/p>

問6：什么是“發(fā)表偏倚”？為什么嚴重？

答：發(fā)表偏倚指陽性結(jié)果更容易發(fā)表，陰性或不確定結(jié)果難以發(fā)表。本綜述發(fā)現(xiàn)兩項大型試驗（NEST、ACIST，共600人）運行近十年但從未發(fā)表數(shù)據(jù)。如果這些試驗結(jié)果為陰性或無效，那么已發(fā)表的小型陽性研究就會造成“療法有效”的假象。這是該領域當前最嚴重的問題之一。

問7：國內(nèi)有鼻內(nèi)干細胞治療的臨床試驗嗎？

答：截至2026年，中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）上關于“鼻內(nèi) + 干細胞”的注冊項目極少。建議患者關注正規(guī)三甲醫(yī)院神經(jīng)科/康復科的招募信息。切勿輕信民間機構“鼻內(nèi)干細胞治療”廣告。

問8：外泌體（無細胞）和活干細胞哪種更好？

答：目前無法判斷。外泌體優(yōu)勢在于無致瘤風險、可批量生產(chǎn)、適合鼻噴；活干細胞可能提供更持久的旁分泌效應。本綜述納入的研究兩者均有。正在進行的鼻噴外泌體試驗（如NCT07243561，針對自閉癥）將為無細胞療法提供新的證據(jù)。

問9：我是研究者/臨床醫(yī)生，下一步該怎么做？

答：根據(jù)本綜述建議，未來研究應：

1. 開展四盲、安慰劑/假對照、樣本量充足的隨機對照試驗
2. 預先注冊研究方案和分析計劃
3. 使用客觀、可重復的終點指標（不依賴非盲評估）
4. 無論結(jié)果陽性或陰性，都透明發(fā)表
5. 考慮交叉設計或假鼻內(nèi)操作作為對照

問10：患者現(xiàn)在最好的選擇是什么？

答：

• 優(yōu)先選擇循證醫(yī)學支持的常規(guī)治療（康復訓練、藥物等）
• 關注正規(guī)臨床試驗（免費），可通過ClinicalTrials.gov或中國臨床試驗注冊中心檢索“intranasal?stem cell”或“鼻內(nèi)干細胞”
• 警惕收費項目：任何在臨床試驗階段就收費的“鼻內(nèi)干細胞治療”均屬違法
• 理性期望：即使未來證實有效，也需數(shù)年時間才能成為標準治療

六、結(jié)論

鼻內(nèi)給藥干細胞及其衍生物在理論上具有繞過血腦屏障、無創(chuàng)、可重復給藥等顯著優(yōu)勢。臨床前研究提供了充分的神經(jīng)營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)和再生證據(jù)。然而，本系統(tǒng)綜述對19項人體臨床試驗的嚴格評估顯示：

安全性良好：未報告嚴重不良事件，耐受性可
療效無法證實：所有試驗存在嚴重方法學缺陷（無盲法、無假對照、樣本量小、發(fā)表偏倚）
未來方向明確：必須開展四盲、安慰劑對照、大樣本、預先注冊的隨機對照試驗

該領域正站在證據(jù)門檻上——既有足夠的初步信號支持進一步探索，又有清晰的路徑指示如何避免過去的錯誤。未來十年，透明、嚴謹?shù)呐R床試驗設計將決定鼻內(nèi)干細胞給藥是否能真正成為再生醫(yī)學中一種有效、可精準靶向的治療方式。

參考資料：[1]：Habiba UE, Sathyanarayanan R, Shamim S, Manian A, Haider A, Sarwar I and Greene DL (2026) Intranasal administration of stem cells and their derivatives for neurological and respiratory disorders: a systematic review of human clinical trials. Front. Aging Neurosci. 18:1834543. doi: 10.3389/fnagi.2026.1834543

補充：文中表1具體臨床試驗信息，可以通過后臺留言獲取

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